• Nom scientifique : Trifolium pratense L.
• Famille botanique : Fabaceae
• Autres noms communs :
  Trèfle des prés, trèfle violet, red clover (anglais), meadow clover (anglais)
• Habitat et répartition
  Espèce des prairies et pâturages, plus largement des milieux herbacés (friches, talus, bords de chemins), commune en zones tempérées ; native de Macaronésie, d’Afrique du Nord-Ouest et d’Europe jusqu’à la Mongolie et l’Himalaya, largement cultivée et naturalisée dans de nombreuses régions tempérées.
• Parties utilisées
  Capitules floraux / inflorescences séchées (Trifolii pratensis flos)
• Notes botaniques
  Plante herbacée vivace, tiges dressées, feuilles trifoliées souvent marquées d’un chevron pâle, inflorescences globuleuses rose à pourpre typiques des prairies
  Risque de confusion avec Trifolium medium : capitules généralement sessiles ou à pédoncule très court chez Trifolium pratense, avec tube du calice poilu à l’extérieur ; à l’inverse, capitules nettement pédonculés chez Trifolium medium, avec tube du calice plutôt glabre à l’extérieur. la standardisation en isoflavones et la littérature clinique concernent principalement Trifolium pratense, donc substitution non justifiée sans données comparables.

Histoire et traditions

On retrouve, dans les textes grecs et latins, des mentions de plantes désignées par des termes génériques de type “trifolium/trefoil”, mais l’identification botanique exacte derrière ces noms n’est pas stable : le “trifolium” des auteurs anciens ne renvoie pas automatiquement au trèfle rouge tel qu’on l’entend aujourd’hui. Au Moyen Âge, les mentions sont limitées voir inexistantes.

Le tournant historique le plus marquant vient en réalité de la zootechnie australienne. À partir des années 1940, des éleveurs ont observé des troubles reproducteurs importants chez des brebis pâturant des prairies dominées par des trèfles, phénomène regroupé sous le nom de “clover disease”. Les synthèses agronomiques et vétérinaires indiquent que cet épisode concerne principalement le trèfle souterrain (Trifolium subterraneum, “subclover”) et qu’il a été attribué à de fortes teneurs en phytoestrogènes, notamment la formononétine, dans certains cultivars ; cet épisode a joué un rôle déclencheur dans l’intérêt scientifique pour les isoflavones des trèfles et leurs effets endocriniens (Bennetts et al., 1946 ; Meat & Livestock Australia, 2021).

Enfin, c’est surtout à la fin du XXe siècle et au XXIe siècle que le trèfle rouge prend, dans l’usage contemporain, l’étiquette de “confort féminin” au climatère, via la standardisation d’extraits d’isoflavones.

Principes actifs connus
• Isoflavones (phytoestrogènes) : biochanine A et formononétine prédominantes, avec daidzéine, génistéine et autres composés mineurs ; profils variables selon cultivar, partie de plante et stade de récolte (Tsao et al., 2006 ; Booth et al., 2006)
• Extraits : variabilité inter-lots du contenu en isoflavones (Spagnuolo et al., 2014)

Note sur la variabilité de la matière première : les profils/teneurs en isoflavones diffèrent selon l’organe et la période de récolte. Dans une étude comparative sur 13 cultivars, la feuille présentait la concentration totale la plus élevée, suivie de la tige, du pétiole et de la fleur, avec variations selon cultivar et stade (Tsao et al., 2006). Sur une saison de récolte, des différences saisonnières ont été observées, avec des pics de daidzéine/génistéine vers juin–juillet et de formononétine/biochanine A plus tard (début septembre) (Booth et al., 2006).

Propriétés pharmacologiques majeures (par sphères)

Sphère hormonale

• Propriété avérée (clinique, essais randomisés ; résultats hétérogènes) : amélioration des bouffées de chaleur/sueurs nocturnes sous 80 mg/j d’isoflavones de trèfle rouge dans certains essais versus placebo, chez des femmes postménopausées symptomatiques (n=30 ; van de Weijer et al., 2002 ; n=109 ; Lipovac et al., 2012), alors que l’essai ICE (Promensil 82 mg/j ou Rimostil 57 mg/j, 12 semaines) ne met pas en évidence d’effet cliniquement important sur les bouffées de chaleur versus placebo, chez des femmes ménopausées âgées de 45 à 60 ans présentant au moins 35 bouffées de chaleur par semaine (n=252) (Tice et al., 2003).
• Propriété avérée (clinique, essai randomisé, contrôlé placebo, cross-over) : chez des femmes postménopausées (≥ 40 ans ; n = 109), 2 gélules/j d’isoflavones de trèfle rouge (80 mg/j) pendant 90 jours (cross-over après 7 jours de wash-out ; total 187 jours) diminue la fréquence quotidienne des bouffées de chaleur et des sueurs nocturnes ainsi que l’intensité globale des symptômes ménopausiques (index de Kupperman) ; les diminutions rapportées après la phase “trèfle rouge” sont supérieures à celles observées après la phase placebo dans les deux séquences (Lipovac et al., 2012)
• Propriété avérée (clinique, essai randomisé, triple aveugle, contrôlé placebo ; résultat non supérieur au placebo) : chez des femmes ménopausées présentant un score de Kupperman d’au moins 15, une supplémentation par isoflavones de trèfle rouge à 45 mg/j pendant 8 semaines, après 2 semaines de suivi initial, améliore les scores de qualité de vie dans les deux groupes, mais sans différence significative entre trèfle rouge et placebo sur le score total MENQOL ni sur ses domaines vasomoteur, psychosocial, physique ou sexuel. L’étude inclut 72 femmes randomisées, avec 55 participantes ayant terminé l’essai (28 dans le groupe trèfle rouge, 27 dans le groupe placebo) (Ehsanpour et al., 2012).
• Propriété avérée (clinique, essai randomisé, contrôlé placebo) : chez 51 femmes postménopausées, un supplément d’isoflavones issues de trèfle rouge (placebo vs 40 mg/j vs 160 mg/j, 12 semaines) n’apporte pas de bénéfice thérapeutique net sur les symptômes ménopausiques évalués, dans les conditions de l’essai (Baber et al., 1999)
• Synthèse des revues et méta-analyses : la revue Cochrane (méta-analyse de cinq essais Promensil) ne met pas en évidence d’effet global significatif du trèfle rouge versus placebo sur les bouffées de chaleur (Lethaby et al., 2013). Une revue systématique avec méta-analyse rapporte une baisse de la fréquence des bouffées de chaleur proche du seuil de significativité, avec une hétérogénéité très élevée entre essais, et signale un effet sur certains paramètres d’atrophie vaginale à la dose de 80 mg/j (sécheresse vaginale subjective et valeur de maturation) (Ghazanfarpour et al., 2016). Une revue/méta-analyse centrée sur le trèfle rouge rapporte une réduction statistiquement significative de la fréquence quotidienne des bouffées de chaleur, tout en soulignant l’hétérogénéité des essais et la nécessité d’essais mieux conçus pour confirmer l’intérêt clinique ; un signal plus favorable est suggéré dans certains scénarios (≥80 mg/j, 12 semaines), sans constituer une preuve mécanistique (Kanadys et al., 2021).

Sécurité hormonodépendante

• Propriété avérée (clinique, essai randomisé, double aveugle, contrôlé) : chez des femmes périménopausées de 45 à 50 ans (n = 30), une supplémentation par un extrait d’isoflavones de trèfle rouge (≈ 50 mg/j, 3 mois) ne modifie pas l’expression endométriale de Ki-67 sur biopsies (timées J7–J11), ni l’épaisseur endométriale mesurée par échographie, ni les indices Doppler de l’artère utérine dans les conditions décrites ; pas de modification des lipides à jeun ni des marqueurs osseux rapportée (Hale et al., 2001)
• Propriété avérée (clinique, essai randomisé, double aveugle, contrôlé placebo) : chez des femmes saines de 35 à 70 ans avec antécédent familial de cancer du sein (n = 401), une supplémentation par isoflavones de trèfle rouge standardisées (Promensil, 40 mg/j) pendant 3 ans ne montre pas de différence versus placebo sur la densité mammaire, l’épaisseur endométriale (postménopausées), le cholestérol sérique, la FSH et la densité minérale osseuse ; le profil d’événements indésirables est comparable entre groupes (Powles et al., 2008)

Sphère activité œstrogénique
• Propriété avérée (in vitro) : induction d’une réponse œstrogénique variable selon les lots d’extraits, évaluée par prolifération de cellules MCF-7, avec inhibition par 4-hydroxytamoxifène (Spagnuolo et al., 2014)

Sphère cardiovasculaire
• Propriété avérée (clinique, essai contrôlé) : amélioration de la compliance artérielle systémique mesurée par échographie après 5 semaines d’isoflavones de trèfle rouge (40 mg puis 80 mg) chez des femmes ménopausées (n=17), sans modification significative des lipides plasmatiques (Nestel et al., 1999)
• Propriété avérée (clinique, essai randomisé, double aveugle, cross-over) : diminution de la rigidité des grosses artères avec amélioration de la compliance artérielle systémique et baisse de la vitesse de l’onde de pouls centrale sous 80 mg/j d’isoflavones (enrichies en biochanine ou formononétine) pendant 6 semaines, versus placebo, chez 80 sujets sains (46 hommes, 34 femmes ; 45–75 ans), sans effet sur la pression artérielle ni sur la vasodilatation dépendante du flux (Teede et al., 2003)
• Propriété avérée (clinique, essai randomisé en cross-over) : chez des femmes postménopausées avec diabète de type 2 (n = 16), une supplémentation en isoflavones de trèfle rouge (≈ 50 mg/j, 4 semaines) modifie la pression artérielle ambulatoire sur 24 h et des paramètres de fonction endothéliale mesurés en avant-bras, versus placebo (Howes et al., 2003)
• Propriété avérée (clinique, essai randomisé, double aveugle, contrôlé placebo) : chez des femmes péri-/ménopausées (n = 205 ; 43,5 mg/j d’isoflavones de trèfle rouge), l’essai ne met pas en évidence d’effet significatif de la supplémentation sur la pression artérielle (Atkinson et al., 2004)
• Propriété avérée (clinique, essai randomisé contrôlé placebo) : chez des femmes postménopausées avec dyslipidémie (n = 75 ; 39 actif / 36 placebo), 80 mg/j d’isoflavones de trèfle rouge (40 mg, 2 fois/j) pendant 6 mois améliore le profil lipidique (diminution cholestérol total, LDL-C et triglycérides ; augmentation HDL-C) à 3 et 6 mois ; la supériorité versus placebo est rapportée pour la plupart des paramètres, avec une exception signalée pour le LDL-C à 3 mois (Yigit & Unsal, 2024)
• Propriété avérée (revue systématique avec méta-analyse d’essais randomisés) : la méta-analyse de 12 essais randomisés (n = 1284) rapporte une amélioration moyenne du profil lipidique sous isoflavones de trèfle rouge (baisse CT/LDL/TG, hausse HDL) (Luís et al., 2018)
• Propriété avérée (préclinique in vivo,) : chez la souris mâle obèse induite par régime hyperglucidique/hyperlipidique, une poudre lyophilisée de pousses de trèfle rouge (0,3% p/p ; formononétine rapportée comme composé phénolique majeur à 3,5 mg/g de poids sec) réduit la prise de poids, améliore des paramètres du métabolisme lipidique et diminue la glycémie à jeun ; la formononétine isolée (0,1 mg/kg) diminue la réponse glycémique postprandiale lors d’un test de tolérance au maltose sans modifier significativement l’insulinémie, effet attribué par les auteurs à une inhibition de l’α-glucosidase (Yokoyama et al., 2020)

Sphère cutanée et phanères
• Propriété avérée (clinique, essai randomisé, cross-over) : chez des femmes postménopausées (n = 109), 2 gélules/j d’extrait de trèfle rouge (80 mg RCE) pendant 90 jours (cross-over après 7 jours de wash-out ; total 187 jours) améliore subjectivement l’état de la peau et des cheveux du cuir chevelu (échelles VAS) vs placebo (Lipovac et al., 2011)
• Propriété avérée (clinique, essai randomisé, cross-over) : sur les mêmes conditions, pas de différence rapportée entre phases pour les ongles, la pilosité corporelle et plusieurs paramètres de muqueuses (oral, nasal, oculaire) (Lipovac et al., 2011)

Sphère neuro-psycho-végétative
• Propriété avérée (clinique, essai randomisé contrôlé, cross-over) : chez des femmes postménopausées (≥ 40 ans ; n = 109), 2 gélules/j d’extrait de trèfle rouge MF11RCE apportant 80 mg/j d’isoflavones pendant 90 jours (cross-over après 7 jours de wash-out ; total 187 jours) diminue les scores d’anxiété et de dépression mesurés par HADS (total et sous-échelles) et par l’échelle SDS de Zung. Les résultats rapportent une réduction relative de 76,9% du score HADS total (76% anxiété ; 78,3% dépression) et de 80,6% du score SDS sous MF11RCE, tandis que les scores diminuent aussi sous placebo vs baseline (baisse moyenne 21,7%) (Lipovac et al., 2010)

Sphère cognitive (fonctions cognitives, extraits standardisés d’isoflavones)
• Propriété avérée (clinique, essai randomisé contrôlé) : chez 30 femmes postménopausées de plus de 60 ans, 2 comprimés/j d’un extrait d’isoflavones aglycones (chaque comprimé contenant de la formononétine 25 mg, de la biochanine 2,5 mg et moins de 1 mg de daidzéine et de la génistéine)  de trèfle rouge pendant 6 mois ne montre pas d’effet majeur sur la fonction cognitive ; des variations sont observées selon les tests (amélioration apparente d’un test visuospatial, absence de bénéfice sur la mémoire verbale et détérioration d’un rappel de chiffres versus placebo), mais ces signaux ne restent pas statistiquement significatifs après correction des comparaisons multiples (Howes et al., 2004)

Sphère uro-génitale (vessie hyperactive, extrait fermenté standardisé)
• Propriété avérée (clinique, essai randomisé, double aveugle, contrôlé placebo) : chez des femmes postménopausées avec vessie hyperactive, un extrait de trèfle rouge fermenté pris 2 fois/j pendant 3 mois n’améliore pas significativement le score ICIQ-OAB (International Consultation on Incontinence Questionnaire – Overactive Bladder) ni la majorité des mesures urinaires vs placebo ; une amélioration isolée de la gêne liée à l’urgence est rapportée, alors que le placebo montre une amélioration significative du score ICIQ-OAB, ce qui ne permet pas de conclure à une efficacité globale (Villadsen et al., 2023)

Indications médicinales retenues
• Symptômes vasomoteurs du climatère, avec extraits standardisés d’isoflavones, effet clinique variable selon les essais et les produits

Indications exploratoires ou émergentes (non validées cliniquement)
• Confort cutané et phanères au climatère
• Confort psychique au climatère (anxiété, humeur)
• Confort cardio-métabolique (profil lipidique) chez la femme ménopausée

Formes galéniques et posologies

Dans les essais sur les symptômes vasomoteurs du climatère, les doses utilisées se situent le plus souvent entre 40 et 80 mg/j d’isoflavones, généralement sur 8 à 12 semaines (Baber et al., 1999 ; Tice et al., 2003 ; van de Weijer et Barentsen, 2002 ; Lipovac et al., 2012).

La monographie OMS indique, pour les extraits de drogue végétale, 240 à 480 mg d’extrait par jour, correspondant à 40 à 80 mg/j d’isoflavones (World Health Organization, 2009).

Il n’est pas justifié de convertir ces doses en équivalent de plante sèche, d’infusion ou de cuillères, car les essais portent sur des extraits titrés.

Recommandations de cueillette (si pertinent)
Récolter les capitules au début de l’épanouissement (avant brunissement), par temps sec ; sécher rapidement en couche fine ; éviter les zones traitées (prairies agricoles) et les bords de route

Sécurité et précautions d’usage

Tolérance et sécurité générale
• Tolérance à court terme : dans plusieurs essais cliniques (8–12 semaines), absence d’événements indésirables sérieux rapportés et tolérance globalement comparable au placebo dans les conditions décrites (Tice et al., 2003 ; Lipovac et al., 2012)
• Tolérance à long terme : sur 3 ans, chez des femmes saines avec antécédent familial de cancer du sein, une préparation standardisée de trèfle rouge (Promensil 40 mg/j) présente un profil d’événements indésirables similaire au placebo, sans différence rapportée sur la densité mammaire, l’épaisseur endométriale, le cholestérol sérique, la FSH ni la densité minérale osseuse ; ces données ne doivent pas être extrapolées à d’autres extraits ni aux antécédents personnels de pathologie hormonodépendante (Powles et al., 2008)
Contre-indications
• Hypersensibilité à la plante ou à un composant de la spécialité
• Grossesse et allaitement
• Enfants de moins de 12 ans :
• Pathologies hormonodépendantes

•Traitement par tamoxifène ou autre traitement antiœstrogénique

Effets indésirables possibles
• Absence de signal de sécurité majeur rapporté dans les essais cités (Tice et al., 2003 ; Lipovac et al., 2012 ; Powles et al., 2008)
• Effets indésirables non documentés ici au-delà des essais cliniques cités

Précautions d’emploi
• Statut phytoestrogénique : activité œstrogénique rapportée in vitro, variable selon les lots d’extraits, avec inhibition par 4-hydroxytamoxifène dans un modèle cellulaire ; la transposition clinique dépend du produit, de la dose et de la standardisation (Spagnuolo et al., 2014)
• Antécédents familiaux de pathologie hormonodépendante : données cliniques insuffisantes pour extrapoler la sécurité à toutes les situations ; prudence et évaluation au cas par cas
• Usage prolongé : données de sécurité disponibles sur 3 ans pour une préparation standardisée spécifique (Promensil 40 mg/j) ; ne pas extrapoler automatiquement à d’autres extraits non équivalents en composition ou en standardisation (Powles et al., 2008)

Interactions médicamenteuses
• traitements antiœstrogéniques, notamment tamoxifène

Reconnaissances officielles (EMA, ESCOP, Commission E)
• Une monographie OMS est disponible pour le trèfle rouge sous l’intitulé Flos Trifolii dans les WHO monographs on selected medicinal plants (World Health Organization)

• EMA / HMPC ; ESCOP ; Commission E : non documentés

Vision personnelle

Le trèfle rouge est une plante intéressante du climatère, mais son intérêt doit être replacé dans un cadre précis. Les données cliniques montrent que certains extraits standardisés d’isoflavones peuvent apporter une amélioration des bouffées de chaleur et des sueurs nocturnes, surtout lorsque les symptômes restent légers à modérés. Cette amélioration n’est toutefois pas constante, puisque plusieurs essais ne confirment pas clairement l’effet, et les synthèses disponibles restent prudentes. Le trèfle rouge ne peut donc pas être présenté comme une réponse générale à la ménopause, mais plutôt comme une option possible, dépendante du produit, du dosage, de la standardisation et du contexte clinique.

Cette plante illustre bien l’importance de la galénique en phytothérapie. Les données disponibles concernent principalement des extraits titrés en isoflavones, et non les infusions de capitules floraux ou les formes traditionnelles non standardisées. Il n’est donc pas justifié de transposer automatiquement les résultats des essais cliniques à la plante brute. Dans ce cas précis, la forme utilisée conditionne fortement la pertinence thérapeutique.

Le trèfle rouge rappelle aussi que les plantes ne doivent pas être chargées de vertus qu’elles ne peuvent pas porter. Dans les troubles du climatère, les bouffées de chaleur peuvent s’inscrire dans des contextes hormonaux complexes, avec des sensibilités œstrogéniques variables et des situations cliniques parfois marquées par des antécédents hormonodépendants. Une plante à activité phytoestrogénique demande donc une lecture prudente, individualisée et non spéculative.

À mes yeux, le trèfle rouge mérite d’être connu et utilisé, mais dans un cadre clair : symptômes vasomoteurs légers à modérés, extraits standardisés, attentes réalistes et précautions adaptées. C’est précisément ce type de plante qui montre l’intérêt d’une phytothérapie rigoureuse : ne pas promettre plus que ce que les données permettent de défendre, mais reconnaître ce qu’une plante peut réellement apporter lorsqu’elle est bien choisie, bien dosée et bien située.

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