L’immunothérapie a profondément transformé la prise en charge de nombreux cancers. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, comme les anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4, ne détruisent pas directement la cellule tumorale. Ils cherchent plutôt à restaurer la capacité du système immunitaire à reconnaître et attaquer la tumeur. Mais une question reste centrale : pourquoi certains patients répondent-ils très bien à ces traitements, alors que d’autres répondent peu ou pas ?

Depuis une dizaine d’années, un acteur inattendu est entré dans cette discussion : le microbiote. Le dossier de La Revue des Microbiotes n°29 consacré aux microbiotes intestinal et tumoral rappelle que ces écosystèmes microbiens peuvent influencer l’efficacité ou la résistance aux traitements anticancéreux, en particulier aux immunothérapies.

Le microbiote, un partenaire de l’immunité

Le microbiote intestinal n’est pas seulement impliqué dans la digestion. Il dialogue en permanence avec le système immunitaire, notamment avec les cellules dendritiques, les lymphocytes T, les médiateurs inflammatoires et certains métabolites bactériens. Cette interaction devient particulièrement importante en oncologie, car l’efficacité de l’immunothérapie dépend de la capacité du système immunitaire à reconnaître la tumeur et à maintenir une réponse antitumorale efficace.

Les premières données expérimentales ont montré que ce dialogue pouvait modifier l’effet de certains traitements. Viaud et al. ont observé que le cyclophosphamide modifiait le microbiote de l’intestin grêle et induisait la translocation sélective de certaines bactéries vers les organes lymphoïdes, participant ainsi à l’effet immunitaire anticancéreux du traitement (Viaud et al., 2013). Vétizou et al. ont ensuite montré que l’efficacité du blocage de CTLA-4 dépendait en partie du microbiote intestinal, notamment de certaines espèces du genre Bacteroides (Vétizou et al., 2015). Dans le même champ, Sivan et al. ont montré chez la souris que des Bifidobacterium pouvaient améliorer l’immunité antitumorale et faciliter l’efficacité d’un anti-PD-L1 (Sivan et al., 2015).

Ces études ne disent pas qu’une bactérie suffit à traiter un cancer. Elles montrent plutôt que l’écosystème microbien peut modifier le terrain immunitaire sur lequel agissent les traitements.

Chez l’humain : des signatures microbiennes associées à la réponse

Chez les patients traités par inhibiteurs de checkpoint, plusieurs études ont retrouvé des différences de microbiote entre répondeurs et non-répondeurs. Routy et al. ont montré que la composition du microbiote intestinal influençait l’efficacité des immunothérapies anti-PD-1 dans plusieurs cancers épithéliaux, avec une association entre certaines signatures microbiennes, dont Akkermansia muciniphila, et une meilleure réponse clinique (Routy et al., 2018). Dans le mélanome, Gopalakrishnan et al. et Matson et al. ont également observé que les patients répondeurs aux anti-PD-1 présentaient une diversité et une composition microbienne différentes de celles des non-répondeurs (Gopalakrishnan et al., 2018 ; Matson et al., 2018).

La prudence reste nécessaire. Lee et al. ont montré, dans une analyse inter-cohortes, que l’association entre microbiote intestinal et réponse aux immunothérapies est réelle, mais que les signatures microbiennes sont encore difficiles à reproduire d’une cohorte à l’autre (Lee et al., 2022).

Le microbiote est probablement un modulateur important, mais il n’est pas encore un biomarqueur simple, universel et directement utilisable en routine.

Fibres, alimentation et probiotiques : ne pas tout confondre

L’alimentation est une piste particulièrement intéressante. Spencer et al. ont montré, chez des patients atteints de mélanome traités par immunothérapie, qu’un apport plus élevé en fibres alimentaires était associé à une meilleure réponse aux anti-PD-1. Dans la même étude, la prise de probiotiques non ciblés n’était pas associée à un bénéfice et pouvait même être associée à une réponse moins favorable (Spencer et al., 2021).

Ce point est essentiel pour la pratique. Le message n’est pas : “il faut prendre des probiotiques pendant une immunothérapie”. Le message est beaucoup plus précis : l’écosystème intestinal compte, mais sa modulation doit être sélective, contextualisée et validée. Une alimentation riche en fibres, diversifiée, végétale, adaptée à la tolérance digestive et à l’état nutritionnel du patient, est une piste plus cohérente qu’une supplémentation probiotique empirique.

Antibiotiques : une association défavorable, pas une interdiction

Plusieurs études ont aussi observé une association entre antibiothérapie récente et moindre efficacité des inhibiteurs de checkpoint. Routy et al. ont rapporté que les antibiotiques pouvaient inhiber le bénéfice clinique des immunothérapies chez des patients atteints de cancers avancés (Routy et al., 2018). Derosa et al. ont retrouvé une association négative entre antibiothérapie et bénéfice clinique chez des patients atteints de cancer du rein ou de cancer bronchique non à petites cellules traités par immunothérapie (Derosa et al., 2018). Pinato et al. ont également observé qu’une antibiothérapie dans les 30 jours précédant l’immunothérapie était associée à une moins bonne survie globale et à un risque plus élevé de maladie réfractaire (Pinato et al., 2019).

Il faut cependant éviter une mauvaise interprétation. Les antibiotiques restent indispensables lorsqu’ils sont médicalement indiqués. Le point de vigilance concerne surtout les prescriptions inutiles, répétées ou mal ciblées, car elles peuvent perturber l’écosystème intestinal au moment où l’immunité antitumorale doit être mobilisée.

Le microbiote tumoral : des bactéries au cœur même de la tumeur

Le sujet ne concerne pas seulement le microbiote intestinal. Certaines études ont montré que des bactéries pouvaient être présentes dans le tissu tumoral lui-même. Geller et al. ont montré que des bactéries intratumorales pouvaient métaboliser la gemcitabine en une forme inactive, participant potentiellement à une résistance au traitement (Geller et al., 2017). Riquelme et al. ont observé, dans l’adénocarcinome pancréatique, que la diversité et la composition du microbiote tumoral étaient associées à la survie à long terme (Riquelme et al., 2019). Nejman et al. ont ensuite décrit des microbiotes tumoraux spécifiques selon le type de cancer, avec des bactéries souvent intracellulaires (Nejman et al., 2020).

Cette dimension change la manière de regarder la tumeur. Elle n’est pas seulement une masse de cellules cancéreuses. Elle est aussi un microenvironnement vivant, où interagissent cellules tumorales, immunité, métabolisme, stroma, vaisseaux et communautés microbiennes.

Peut-on modifier le microbiote pour améliorer la réponse ?

La transplantation de microbiote fécal, ou TMF, est l’une des stratégies les plus étudiées. Davar et al. et Baruch et al. ont montré, dans de petits essais chez des patients atteints de mélanome résistants aux anti-PD-1, qu’une TMF issue de donneurs répondeurs pouvait restaurer une réponse clinique chez une partie des patients (Davar et al., 2021 ; Baruch et al., 2021).

Des essais plus récents poursuivent cette voie. L’essai TACITO, publié en 2026 dans Nature Medicine, a évalué une TMF de donneurs répondeurs complets chez des patients atteints de cancer du rein métastatique recevant pembrolizumab et axitinib. Le critère principal n’a pas été atteint, mais la survie sans progression médiane était plus longue dans le groupe TMF que dans le groupe placebo, ce qui justifie des recherches complémentaires (Porcari et al., 2026). L’essai FMT-LUMINate, également publié en 2026, a évalué une TMF en capsules avant immunothérapie dans le cancer bronchique non à petites cellules et le mélanome ; les taux de réponse étaient élevés, mais l’essai était ouvert, de petite taille, et doit être confirmé par des essais randomisés plus larges (Duttagupta et al., 2026).

La TMF n’est donc pas une stratégie de routine en oncologie. Elle reste une intervention spécialisée, encadrée, avec sélection rigoureuse des donneurs et surveillance. L’ANSM rappelle d’ailleurs que la transplantation de microbiote fécal nécessite un cadre de sécurité spécifique, notamment pour la sélection des dons de selles et la maîtrise du risque infectieux.

Vers des interventions plus ciblées que les probiotiques classiques

Une autre piste consiste à utiliser des produits bactériens définis ou des consortiums ciblés. Tanoue et al. ont montré qu’un consortium commensal défini pouvait induire des lymphocytes CD8 producteurs d’interféron-γ et favoriser une immunité antitumorale dans des modèles précliniques (Tanoue et al., 2019). Dans le cancer du rein métastatique, Dizman et al. ont évalué l’ajout de CBM588 à nivolumab–ipilimumab, avec des résultats encourageants mais préliminaires (Dizman et al., 2022). Ebrahimi et al. ont ensuite évalué CBM588 avec cabozantinib et nivolumab ; le critère principal microbiologique n’a pas été atteint, mais le taux de réponse objective était plus élevé dans le bras CBM588, ce qui reste à confirmer (Ebrahimi et al., 2024).

Cette évolution est importante : l’avenir ne semble pas être dans les probiotiques génériques, mais dans des interventions microbiotiques précises, avec souche, dose, durée, indication, traitement associé et profil patient clairement définis.

Ce que cela change en naturopathie fonctionnelle

Pour l’accompagnement fonctionnel, la conclusion doit rester sobre. Le microbiote est probablement un modulateur important de la réponse à l’immunothérapie, mais il n’est pas encore un levier thérapeutique simple que l’on peut manipuler librement en dehors d’un cadre médical spécialisé.

Il serait donc réducteur, et parfois risqué, de transformer ces données en conseils généraux du type : “prendre des probiotiques”, “stimuler l’immunité”, “nettoyer le microbiote” ou “éviter les antibiotiques”. Chez une personne suivie pour un cancer, toute intervention doit être compatible avec le protocole oncologique, l’état nutritionnel, les traitements en cours, les cytopénies éventuelles, les troubles digestifs, les risques infectieux et les effets indésirables immunologiques.

L’accompagnement fonctionnel peut en revanche avoir une place pertinente pour préserver le terrain : soutenir l’état nutritionnel, éviter la dénutrition, maintenir un apport protéique suffisant, favoriser une alimentation riche en fibres quand elle est tolérée, limiter les interventions agressives, éviter les compléments immunomodulants non discutés avec l’équipe médicale, et rester attentif aux signes digestifs pouvant évoquer une colite liée à l’immunothérapie.

Note sur l’aide à la rédaction

Cet article s’appuie sur mon expérience clinique, mes observations en consultation et une relecture critique de la littérature scientifique disponible. Une aide par intelligence artificielle a été utilisée comme outil de structuration, de reformulation et de contrôle de cohérence rédactionnelle. Le choix de l’angle, l’interprétation clinique, la sélection des références, les nuances apportées et la responsabilité finale du contenu relèvent entièrement de l’auteur.

Bibliographie

1. Amar J. Microbiotes intestinal et tumoral et traitements anticancéreux : quelles données 6 ans après ? La Revue des Microbiotes. 2024;(29):4-11.
2. Viaud S, Saccheri F, Mignot G, Yamazaki T, Daillère R, Hannani D, et al. The intestinal microbiota modulates the anticancer immune effects of cyclophosphamide. Science. 2013;342(6161):971-6.
3. Vétizou M, Pitt JM, Daillère R, Lepage P, Waldschmitt N, Flament C, et al. Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota. Science. 2015;350(6264):1079-84.
4. Sivan A, Corrales L, Hubert N, Williams JB, Aquino-Michaels K, Earley ZM, et al. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy. Science. 2015;350(6264):1084-9.
5. Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, Duong CPM, Alou MT, Daillère R, et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science. 2018;359(6371):91-7.
6. Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L, Reuben A, Andrews MC, Karpinets TV, et al. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science. 2018;359(6371):97-103.
7. Matson V, Fessler J, Bao R, Chongsuwat T, Zha Y, Alegre ML, et al. The commensal microbiome is associated with anti-PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients. Science. 2018;359(6371):104-8.
8. Chaput N, Lepage P, Coutzac C, Soularue E, Le Roux K, Monot C, et al. Baseline gut microbiota predicts clinical response and colitis in metastatic melanoma patients treated with ipilimumab. Ann Oncol. 2017;28(6):1368-79.
9. Frankel AE, Coughlin LA, Kim J, Froehlich TW, Xie Y, Frenkel EP, et al. Metagenomic shotgun sequencing and unbiased metabolomic profiling identify specific human gut microbiota and metabolites associated with immune checkpoint therapy efficacy in melanoma patients. Neoplasia. 2017;19(10):848-55.
10. Spencer CN, McQuade JL, Gopalakrishnan V, McCulloch JA, Vetizou M, Cogdill AP, et al. Dietary fiber and probiotics influence the gut microbiome and melanoma immunotherapy response. Science. 2021;374(6575):1632-40.
11. Derosa L, Hellmann MD, Spaziano M, Halpenny D, Fidelle M, Rizvi H, et al. Negative association of antibiotics on clinical activity of immune checkpoint inhibitors in patients with advanced renal cell and non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2018;29(6):1437-44.
12. Pinato DJ, Howlett S, Ottaviani D, Urus H, Patel A, Mineo T, et al. Association of prior antibiotic treatment with survival and response to immune checkpoint inhibitor therapy in patients with cancer. JAMA Oncol. 2019;5(12):1774-8.
13. Geller LT, Barzily-Rokni M, Danino T, Jonas OH, Shental N, Nejman D, et al. Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine. Science. 2017;357(6356):1156-60.
14. Riquelme E, Zhang Y, Zhang L, Montiel M, Zoltan M, Dong W, et al. Tumor microbiome diversity and composition influence pancreatic cancer outcomes. Cell. 2019;178(4):795-806.e12.
15. Nejman D, Livyatan I, Fuks G, Gavert N, Zwang Y, Geller LT, et al. The human tumor microbiome is composed of tumor type-specific intracellular bacteria. Science. 2020;368(6494):973-80.
16. Davar D, Dzutsev AK, McCulloch JA, Rodrigues RR, Chauvin JM, Morrison RM, et al. Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti-PD-1 therapy in melanoma patients. Science. 2021;371(6529):595-602.
17. Baruch EN, Youngster I, Ben-Betzalel G, Ortenberg R, Lahat A, Katz L, et al. Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients. Science. 2021;371(6529):602-9.
18. Tanoue T, Morita S, Plichta DR, Skelly AN, Suda W, Sugiura Y, et al. A defined commensal consortium elicits CD8 T cells and anti-cancer immunity. Nature. 2019;565(7741):600-5.
19. Lee KA, Thomas AM, Bolte LA, Björk JR, de Ruijter LK, Armanini F, et al. Cross-cohort gut microbiome associations with immune checkpoint inhibitor response in advanced melanoma. Nat Med. 2022;28(3):535-44.
20. Fidelle M, Rauber C, Alves Costa Silva C, et al. A microbiota-modulated checkpoint directs immunosuppressive intestinal T cells into cancers. Science. 2023;380(6649):eabo2296.
21. Dizman N, Meza L, Bergerot P, Alcantara M, Dorff T, Lyou Y, et al. Nivolumab plus ipilimumab with or without live bacterial supplementation in metastatic renal cell carcinoma: a randomized phase 1 trial. Nat Med. 2022;28:704-12.
22. Ebrahimi H, Castro D, Mercier B, Chawla N, Chehrazi-Raffle A, Barragan-Carrillo R, et al. Cabozantinib and nivolumab with or without live bacterial supplementation in metastatic renal cell carcinoma: a randomized phase 1 trial. Nat Med. 2024;30:2576-85.
23. Porcari S, Ciccarese C, Heidrich V, Rondinella D, Quaranta G, Severino A, et al. Fecal microbiota transplantation plus pembrolizumab and axitinib in metastatic renal cell carcinoma: the randomized phase 2 TACITO trial. Nat Med. 2026;32:1316-24.
24. Duttagupta S, Messaoudene M, Hunter S, Elkrief A, et al. Fecal microbiota transplantation plus immunotherapy in non-small cell lung cancer and melanoma: the phase 2 FMT-LUMINate trial. Nat Med. 2026;32:1337-50.