La zonuline est fréquemment présentée comme un marqueur simple de « perméabilité intestinale ». Une concentration élevée dans le sang ou dans les selles serait censée traduire une ouverture excessive des jonctions serrées entre les cellules intestinales.

Cette présentation est séduisante, mais elle simplifie une question beaucoup plus complexe. La barrière intestinale ne dépend pas d’une seule protéine et les tests commercialisés sous le nom de « zonuline » ne mesurent pas nécessairement la protéine historiquement identifiée comme zonuline humaine.

Certains dosages sont désormais présentés comme détectant des zonulin family peptides ou des zonulin-related proteins, c’est-à-dire des peptides ou protéines apparentés à la zonuline, abrégés ZFP ou ZRP. D’autres restent commercialisés sous le seul intitulé « zonuline », alors même que leur cible moléculaire n’est pas toujours précisément caractérisée.

Pour juger correctement l’intérêt de ces tests, il faut distinguer plusieurs niveaux :

• l’existence biologique de la voie zonuline ;

• l’identité moléculaire de ce que reconnaît l’ELISA ;

• la reproductibilité analytique du dosage ;

• sa relation avec une mesure fonctionnelle du passage intestinal ;

• sa capacité à classer correctement une personne ;

• et son utilité réelle pour orienter une décision clinique.

La voie de la zonuline possède une base biologique crédible et certains dosages semblent détecter un signal biologiquement régulé. Les données restent toutefois insuffisantes pour transformer une valeur isolée en diagnostic autonome d’hyperperméabilité intestinale.

La zonuline : un mécanisme biologique réel

La barrière intestinale comprend l’épithélium, les jonctions intercellulaires, le mucus, les peptides antimicrobiens, le système immunitaire muqueux ainsi que différents mécanismes de transport paracellulaire et transcellulaire.

Tripathi et al. ont identifié la zonuline humaine comme la pré-haptoglobine 2, ou pre-HP2. Sous sa forme non clivée, cette protéine peut modifier l’organisation des jonctions serrées et augmenter le passage paracellulaire. Cette découverte constitue la base moléculaire de la voie appelée « zonuline-dépendante » (Tripathi et al., 2009).

Des travaux antérieurs avaient également observé une association entre une augmentation du signal attribué à la zonuline, le rapport lactulose–mannitol et certaines protéines des jonctions serrées chez des patients atteints de diabète de type 1 et certains de leurs apparentés. Ces données soutiennent l’existence d’une relation physiopathologique dans certaines situations, sans valider automatiquement les trousses commerciales utilisées aujourd’hui (Sapone et al., 2006).

Il faut donc distinguer deux questions :

• La voie biologique de la zonuline peut-elle participer à la modulation des jonctions serrées ? Oui.
• Les ELISA commerciaux mesurent-ils spécifiquement la pre-HP2 et évaluent-ils fidèlement la perméabilité intestinale ? Cela n’est pas démontré.

Gliadine, CXCR3 et zonuline : un mécanisme surtout étudié dans la maladie cœliaque

Lammers et al. ont montré que la gliadine pouvait se lier au récepteur CXCR3 et entraîner une libération dépendante de MyD88 d’un signal attribué à la zonuline, accompagnée d’une augmentation de la perméabilité paracellulaire. Cette voie a été étudiée dans des modèles cellulaires et sur des tissus provenant notamment de patients atteints de maladie cœliaque (Lammers et al., 2008).

Ce mécanisme constitue un argument important en faveur de la réalité biologique de la voie zonuline. Il ne permet cependant pas d’affirmer que la zonuline serait le déclencheur général de toutes les réactions au gluten ou au blé. Cette voie peut contribuer aux événements précoces de la maladie, sans en résumer à elle seule la physiopathologie.

Ces travaux mécanistiques valident l’intérêt scientifique de la voie zonuline. Ils ne valident pas automatiquement les dosages biologiques commercialisés sous ce nom.

Les limites des dosages ne remettent pas en cause l’importance de la barrière intestinale

Critiquer la zonuline comme biomarqueur ne revient pas à nier l’existence ou l’importance physiopathologique de la perméabilité intestinale.

Une altération de la barrière peut favoriser le passage de produits microbiens, d’antigènes ou de matériel bactérien vers la circulation et certains tissus périphériques. Massier et al. ont ainsi rapporté la présence de signatures bactériennes dans différents compartiments du tissu adipeux chez des personnes présentant une obésité ou un diabète de type 2. Certains profils étaient associés à l’inflammation locale et au statut métabolique (Massier et al., 2020).

Ces observations soutiennent l’hypothèse d’un lien entre microbiote, translocation microbienne et inflammation métabolique. Elles ne démontrent cependant ni l’origine intestinale de tous les signaux détectés, ni la viabilité des bactéries, ni leur passage par une voie dépendante de la zonuline. Les analyses de tissus à faible biomasse microbienne restent par ailleurs particulièrement sensibles aux contaminations.

La distinction centrale est donc la suivante : Une perturbation de la barrière intestinale peut avoir une importance physiopathologique réelle. Cette importance ne valide pas automatiquement les biomarqueurs utilisés pour tenter de la mesurer.

Le problème central : que mesure réellement l’ELISA ?

Un ELISA repose sur la reconnaissance, par un anticorps, d’une petite structure moléculaire appelée épitope. Le signal obtenu est comparé à une courbe d’étalonnage, puis transformé en concentration.

Un test peut être techniquement précis, stable et reproductible tout en reconnaissant une autre protéine que celle annoncée. Il faut donc distinguer :

1. la répétabilité du signal ;
2. la spécificité moléculaire de l’anticorps ;
3. l’identité du calibrateur ;
4. la relation avec la fonction biologique étudiée ;
5. la validité clinique de la valeur ou du seuil.

Scheffler et al. ont étudié un ELISA commercial très largement utilisé. Celui-ci ne reconnaissait pas correctement la pre-HP2. Les résultats suggéraient que l’anticorps détectait plutôt une ou plusieurs protéines structurellement apparentées, la properdine constituant l’un des candidats possibles. L’identité complète des molécules responsables du signal n’était toutefois pas définitivement résolue (Scheffler et al., 2018).

Ajamian et al. ont analysé deux autres trousses sériques commerciales. Les fractions récupérées par immunoprécipitation contenaient notamment de l’haptoglobine et du complément C3, alors que les tests ne reconnaissaient pas correctement la pre-HP2 recombinante qu’ils étaient censés mesurer. Les auteurs n’ont pas démontré que le C3 était l’unique antigène responsable, mais ils ont confirmé que les trousses étudiées ne quantifiaient pas spécifiquement la pre-HP2 (Ajamian et al., 2019).

Power et al. ont ensuite retrouvé un signal ELISA chez des personnes de génotype HP1-1, qui ne possèdent pas l’allèle HP2 et ne devraient donc pas produire de pre-HP2. Dans la même étude, menée chez des apparentés de patients atteints de maladie de Crohn, le signal sérique n’était pas corrélé au rapport lactulose–mannitol (Power et al., 2021).

Ces travaux fragilisent fortement l’interprétation de plusieurs dosages sériques commerciaux comme quantification spécifique de la zonuline humaine ou comme mesure autonome de la perméabilité intestinale.

Tous les tests mesurent-ils des ZFP ?

Non. Il serait tout aussi excessif d’affirmer que tous les tests mesurent exactement les mêmes ZFP.

Certains kits et certaines publications utilisent explicitement les termes zonulin family peptides ou zonulin-related proteins. D’autres continuent à revendiquer un dosage de « zonuline » sans que la cible moléculaire ait été complètement identifiée.

Le terme ZFP constitue donc une désignation prudente et pragmatique, mais pas la démonstration qu’il existe une famille moléculaire parfaitement caractérisée et identique d’un kit à l’autre. Des travaux récents rappellent d’ailleurs que l’existence, la composition et les fonctions précises de cette famille restent discutées (Jian et al., 2022 ; Knott et al., 2025).

Selon la trousse utilisée, le résultat peut correspondre à une zonuline revendiquée, à des peptides de la famille de la zonuline ou, plus prudemment, à une immunoréactivité de type zonuline dont la cible moléculaire reste partiellement caractérisée.

La connaissance du fabricant, de la référence du kit, de l’anticorps, du calibrateur et des réactions croisées est donc indispensable.

Le signal reconnu ne semble pas être un simple bruit analytique

Les limites de spécificité ne signifient pas nécessairement que le signal obtenu est totalement dépourvu de signification biologique.

Jian et al. ont montré que l’exposition de cellules intestinales à certaines bactéries, notamment à une souche vivante de Lactobacillus rhamnosus GG, modifiait la production de l’immunoréactivité reconnue par un ELISA commercial. Une immunoréactivité apparentée était également retrouvée dans des tissus de l’intestin grêle humain, et les concentrations circulantes présentaient certaines associations avec les abondances de Lactobacillus et de Bifidobacterium (Jian et al., 2022).

Ces résultats suggèrent que le test détecte probablement un phénomène biologiquement régulé plutôt qu’un simple artefact technique.

Ils ne permettent cependant pas :

• d’identifier précisément toutes les protéines mesurées ;
• de démontrer que chacune de ces protéines ouvre les jonctions serrées ;
• d’établir que leur concentration quantifie la perméabilité intestinale ;
• ni de définir une valeur diagnostique individuelle.

Le constat est donc double : Le signal peut être biologiquement intéressant sans être un biomarqueur diagnostique validé de la perméabilité intestinale.

Dosages sériques et fécaux ne doivent pas être confondus

Les critiques analytiques les plus solides concernent principalement les dosages sériques commerciaux.

Le signal sanguin peut être influencé par plusieurs tissus, l’inflammation systémique, le complément, la production hépatique et la clairance circulatoire. Les travaux de Scheffler, Ajamian et Power montrent en outre que plusieurs ELISA sériques ne mesurent pas spécifiquement la pre-HP2 et ne sont pas corrélés de manière fiable aux mesures fonctionnelles.

Le dosage fécal est parfois considéré comme plus proche de l’environnement intestinal. Cette proximité anatomique ne garantit toutefois ni sa spécificité moléculaire ni sa validité clinique.

Il est soumis à des sources particulières de variabilité :

• quantité de selles prélevée ;
• teneur en eau et consistance ;
• homogénéisation de l’échantillon ;
• dispositif et rendement d’extraction ;
• volume du tampon ;
• température et durée de conservation ;
• facteur de dilution ;
• expression en ng/mL d’extrait ou en ng/g de selles ;
• anticorps et calibrateur propres à la trousse.

Un dispositif standardisé d’extraction, tel qu’un système prélevant simultanément une quantité définie de selles dans un tampon, peut améliorer la reproductibilité préanalytique. Il ne permet toutefois pas, à lui seul, d’identifier la protéine reconnue ou de valider le résultat comme mesure de la perméabilité.

Les problèmes de spécificité moléculaire ont été beaucoup moins étudiés pour les trousses fécales que pour les tests sériques. Cette absence de données ne permet ni d’extrapoler automatiquement toutes les critiques aux selles, ni d’affirmer que les dosages fécaux sont spécifiques.

Quels sont les arguments en faveur du dosage ?

Les données disponibles ne sont pas toutes négatives. Plusieurs études montrent que le signal sérique ou fécal peut varier dans certains contextes pathologiques, métaboliques ou physiologiques.

Ces résultats soutiennent un intérêt exploratoire, mais il faut distinguer ce qu’ils montrent réellement de ce qu’on leur fait parfois dire.

Une association avec le lactulose–mannitol dans certains groupes métaboliques

Seethaler et al. ont comparé six biomarqueurs sanguins et fécaux au rapport lactulose–mannitol chez des adultes de poids normal, en surpoids ou présentant une obésité.

La zonuline fécale était associée au rapport lactulose–mannitol chez les personnes en surpoids et chez celles présentant une obésité, mais pas chez les participants de poids normal. La zonuline plasmatique ne présentait pas la même relation. Les auteurs ont donc proposé la zonuline fécale comme biomarqueur potentiel dans certains groupes métaboliques, et non comme marqueur universel (Seethaler et al., 2021).

Cette étude constitue probablement l’argument clinique le plus sérieux en faveur du dosage fécal. Elle ne démontre cependant pas :

• que le test mesure la pre-HP2 ;
• que l’association existe dans toute la population ;
• qu’un seuil permette de classer correctement chaque patient ;
• que le dosage possède une sensibilité et une spécificité suffisantes ;
• ni qu’il puisse remplacer une mesure fonctionnelle.

La maladie cœliaque : des résultats favorables, mais non décisifs

Plusieurs études récentes soutiennent un intérêt potentiel de la zonuline dans la maladie cœliaque.

Dans une cohorte longitudinale de 102 enfants génétiquement à risque, DaFonte et al. ont observé une augmentation progressive de la zonuline sérique dans les mois précédant l’apparition de l’auto-immunité cœliaque chez les 51 enfants devenus positifs, contrairement aux témoins appariés. L’augmentation était également associée au nombre de cures antibiotiques dans le groupe ayant développé l’auto-immunité (DaFonte et al., 2024).

Ce résultat est intéressant sur le plan longitudinal. Mais il concernait un dosage sérique commercial, sans mesure fonctionnelle simultanée ni démonstration de l’identité moléculaire du signal. Il ne suffit donc pas à établir que l’augmentation observée correspondait directement à une augmentation de la perméabilité.

Martínez Gallego et al. ont étudié 23 enfants ayant une maladie cœliaque active et 39 témoins. Les concentrations fécales étaient plus élevées au diagnostic et diminuaient après plusieurs mois de régime sans gluten. Ce résultat montre que le signal peut différencier des groupes et évoluer après une intervention efficace (Martínez Gallego et al., 2024).

L’effectif suivi restait néanmoins très faible, aucune mesure fonctionnelle n’était réalisée et la maladie cœliaque active associe inflammation, atrophie villositaire, activation immunitaire, régénération épithéliale et modification alimentaire. La diminution du marqueur ne prouve donc pas qu’il mesure directement la restauration de la perméabilité.

Une étude de 2025 menée chez 75 enfants atteints de maladie cœliaque et 37 témoins retrouvait également des concentrations fécales plus élevées chez les patients. Les associations avec les anticorps anti-transglutaminase, la fréquence des selles ou les caractéristiques cliniques restaient cependant faibles et seulement une partie des enfants présentait une valeur élevée (Geller et al., 2025).

Enfin, une étude publiée en 2026 chez 131 enfants atteints de maladie cœliaque et 42 témoins a retrouvé des concentrations sériques plus élevées chez les patients nouvellement diagnostiqués ou non adhérents au régime, ainsi que des corrélations avec les anticorps anti-transglutaminase et les scores histologiques de Marsh. La capacité discriminante restait modérée, avec une aire sous la courbe de 0,713 (Cebe Tok et Sayın, 2026).

Cette étude récente soutient un intérêt éventuel comme marqueur associé à l’activité de la maladie. Elle ne résout toutefois pas les problèmes propres aux dosages sériques et ne comportait pas de comparaison avec un test fonctionnel de perméabilité.

Ces données suggèrent donc que le signal appelé zonuline peut être associé à l’activité de la maladie cœliaque. Elles ne permettent pas encore de l’utiliser comme test diagnostique autonome, comme substitut de la sérologie, de l’histologie ou de l’évaluation clinique, ni comme preuve directe de la perméabilité.

Une élévation dans la maladie de Crohn et chez les fumeurs

Malíčková et al. ont retrouvé des concentrations sériques et fécales plus élevées chez des patients atteints de maladie de Crohn que chez ceux atteints de rectocolite hémorragique. Le signal fécal était également nettement plus élevé chez les fumeurs, qu’ils aient ou non une maladie inflammatoire intestinale (Malíčková et al., 2017).

Cette étude montre que le signal peut être associé à certains contextes inflammatoires ou environnementaux. Elle montre également son manque de spécificité : le tabagisme constituait un déterminant important du résultat.

Aucune mesure fonctionnelle du passage intestinal n’était réalisée simultanément. L’étude établit donc une association avec la maladie de Crohn et le tabagisme, mais ne démontre pas que le dosage quantifie la perméabilité intestinale.

Une concordance seulement partielle chez les sportifs

Hałasa et al. ont comparé 20 sportifs professionnels, 9 sportifs amateurs et 9 témoins. Les sportifs professionnels présentaient plus fréquemment une zonuline fécale élevée et un rapport lactulose–mannitol anormal.

Cependant, les deux paramètres n’étaient pas significativement corrélés au niveau individuel. Certains participants présentaient une augmentation de l’un sans anomalie de l’autre (Hałasa et al., 2019).

Cette étude est parfois présentée comme une validation du dosage. Sa conclusion réelle est plus prudente : L’exercice intense peut être associé à l’augmentation des deux paramètres sans que la zonuline fécale soit interchangeable avec le rapport lactulose–mannitol chez une personne donnée.

Une différence entre groupes ne démontre pas la capacité d’un marqueur à établir un diagnostic individuel.

Les données récentes dans les troubles fonctionnels

Une étude publiée en 2025 a comparé 56 patients atteints de fibromyalgie, de syndrome de l’intestin irritable ou des deux affections associées. Le groupe fibromyalgie–SII présentait à la fois les concentrations fécales les plus élevées et le rapport lactulose–mannitol le plus élevé (Russo et al., 2025).

Cette étude est importante, car elle concerne précisément des troubles fonctionnels dans lesquels la zonuline est souvent prescrite.

Elle reste toutefois exploratoire :

• les effectifs de chaque groupe étaient faibles ;
• il n’existait pas de groupe témoin sain inclus dans la comparaison principale ;
• les différences portaient surtout sur les moyennes entre groupes ;
• aucune corrélation individuelle entre la zonuline fécale et le rapport lactulose–mannitol n’était clairement démontrée ;
• le dosage utilisé était un ELISA Immundiagnostik, concerné par les interrogations analytiques déjà décrites.

Cette étude soutient donc l’hypothèse d’altérations de barrière dans certains phénotypes fonctionnels. Elle ne valide pas l’utilisation d’une valeur isolée de zonuline pour diagnostiquer une hyperperméabilité chez une personne présentant des ballonnements, une fatigue ou un syndrome de l’intestin irritable.

MASLD : une performance seulement modeste

Une étude prospective de 2025 menée chez 52 patients atteints de maladie hépatique stéatosique métabolique a évalué la capacité de la zonuline fécale à identifier une stéatose au moins modérée.

L’aire sous la courbe était de 0,68. Un seuil calculé spécifiquement dans la cohorte, à 57 ng/mL, obtenait une sensibilité de 68,2 % et une spécificité de 63,3 %, tandis que le seuil générique du fabricant produisait un autre compromis entre sensibilité et spécificité (Ciurea et al., 2025).

Ces performances sont trop modestes pour un usage diagnostique autonome. L’étude illustre surtout un point essentiel : un seuil déterminé par le fabricant n’est pas nécessairement transposable à toutes les populations et à toutes les indications.

Elle évaluait par ailleurs la présence d’une stéatose, et non directement la perméabilité par un test de passage intestinal.

Un résultat négatif après chirurgie colorectale

Knott et al. ont étudié les ZFP sériques chez 67 patients opérés du côlon ou du rectum. Presque tous les participants présentaient déjà une concentration supérieure à la référence avant l’intervention. Les concentrations diminuaient après la chirurgie, mais n’étaient pas associées à la survenue de complications postopératoires (Knott et al., 2025).

Cette étude montre que le signal peut évoluer dans le temps sans posséder la valeur prédictive attendue. Elle souligne également la difficulté d’interpréter un seuil lorsque la grande majorité d’une population clinique le dépasse déjà.

Les études d’intervention ne valident pas directement la perméabilité

Une méta-analyse publiée en 2025 a évalué les effets des probiotiques, synbiotiques et prébiotiques sur plusieurs marqueurs présentés comme liés à la perméabilité intestinale.

Treize essais regroupant 778 participants montraient une diminution moyenne de la zonuline sérique ou plasmatique après probiotiques ou synbiotiques. L’effet était statistiquement significatif, mais l’hétérogénéité restait élevée.

En revanche, seuls trois essais, totalisant 91 participants, avaient mesuré la zonuline fécale. Leur résultat n’était pas significatif et le niveau de certitude était très faible (Ghorbani et al., 2025).

Une diminution du signal après intervention constitue un argument en faveur d’une sensibilité biologique. Elle ne prouve pas que cette diminution corresponde à une restauration effective de la perméabilité.

Le signal peut varier sous l’influence :

• de l’inflammation systémique ;
• de l’activité du complément ;
• du métabolisme hépatique ;
• du microbiote ;
• de la molécule réellement reconnue par l’anticorps ;
• ou d’une véritable modification de la barrière.

L’évolution du signal ne suit pas toujours celle de la perméabilité fonctionnelle

Chez des personnes présentant une obésité sévère, Damms-Machado et al. ont observé une amélioration nette du rapport lactulose–mannitol au cours d’une intervention de perte de poids. La zonuline fécale ne diminuait cependant pas parallèlement de manière claire (Damms-Machado et al., 2017).

Une amélioration fonctionnelle de la barrière pouvait donc survenir sans modification correspondante du signal fécal.

Cette dissociation limite l’utilisation du dosage comme marqueur de suivi. Même en utilisant le même laboratoire et la même méthode, une variation de la valeur documente avant tout l’évolution du signal reconnu par le kit, et non nécessairement celle de la perméabilité.

Les revues systématiques confirment l’hétérogénéité

Une revue systématique et méta-analyse publiée en 2024 sur les marqueurs fécaux chez les personnes âgées a retrouvé des résultats très variables pour la zonuline. Dans les études portant sur la maladie de Parkinson, la différence entre patients et témoins n’était pas significative et l’hétérogénéité atteignait 94 % (Fadzuli et al., 2024).

Ces données ne concernent pas toutes les populations, mais elles illustrent les difficultés de reproductibilité et de généralisation des résultats fécaux.

Le test lactulose–mannitol constitue-t-il une référence parfaite ?

Non. Le test repose sur l’ingestion de deux sucres suivie de leur dosage urinaire. Le lactulose est principalement utilisé pour explorer le passage paracellulaire, tandis que le mannitol renseigne notamment sur l’absorption et la surface fonctionnelle de la muqueuse.

Son avantage est de mesurer un passage effectif de traceurs, plutôt qu’un biomarqueur indirect.

Son résultat dépend cependant :

• de la dose administrée ;
• de la vidange gastrique ;
• du transit ;
• de l’hydratation ;
• de la fonction rénale ;
• de la durée du recueil urinaire ;
• de la méthode analytique ;
• et des seuils retenus.

Une méta-analyse consacrée à la maladie cœliaque et à la maladie de Crohn confirme que le rapport lactulose–mannitol peut différencier certaines populations malades des témoins, tout en montrant une importante hétérogénéité entre les protocoles et les résultats (Gan et al., 2022).

Il ne faut donc pas opposer un test lactulose–mannitol parfait à une zonuline inutile.

La différence fondamentale est ailleurs : Le test multi-sucres mesure le passage réel de traceurs. Les ZFP mesurent un signal biologique indirect susceptible d’être associé à l’un des mécanismes régulant ce passage.

Les deux examens ne mesurent pas nécessairement la même dimension de la barrière.

Une perméabilité accrue peut exister sans élévation des ZFP

La barrière intestinale peut être altérée par plusieurs mécanismes :

• modification fonctionnelle des jonctions serrées ;
• inflammation de la muqueuse ;
• altération du mucus ;
• souffrance ou mort des entérocytes ;
• extrusion cellulaire ;
• érosion ou ulcération ;
• modification de certains transports transcellulaires.

Un marqueur associé à une voie particulière ne peut donc pas détecter toutes les formes d’altération.

Cette observation peut expliquer certaines discordances avec les tests fonctionnels, mais constitue également une limite importante : Une valeur normale de ZFP ne permet pas d’exclure une altération de la barrière intestinale relevant d’un autre mécanisme.

L’argument selon lequel une corrélation avec le lactulose–mannitol ne pourrait être recherchée que lorsque les ZFP sont élevés doit être manié avec prudence. Il est biologiquement possible que la relation n’existe que lorsque la voie représentée par les ZFP est activée. Mais sélectionner uniquement les résultats élevés peut aussi introduire un biais et ne permet pas d’évaluer les performances globales du test.

Alpha-1-antitrypsine et i-FABP : des informations complémentaires, pas une validation du dosage

L’alpha-1-antitrypsine fécale et l’i-FABP sérique peuvent compléter l’évaluation, car elles n’explorent pas le même phénomène.

L’alpha-1-antitrypsine fécale est principalement un marqueur de fuite digestive de protéines plasmatiques. Elle est surtout utilisée dans l’évaluation des entéropathies exsudatives. Sa clairance, calculée à partir d’un recueil de selles et d’une mesure sérique, est plus établie que sa concentration dans un échantillon isolé.

L’i-FABP est une protéine cytosolique des entérocytes. Son augmentation sanguine reflète principalement une souffrance ou une lésion des cellules épithéliales, notamment dans certaines atteintes villositaires ou ischémiques.

Ces marqueurs explorent donc des phénomènes différents :

• ZFP : immunoréactivité associée à une famille de protéines potentiellement impliquées dans une régulation jonctionnelle ;
• alpha-1-antitrypsine : perte de protéines plasmatiques dans la lumière digestive ;
• i-FABP : souffrance ou lésion des entérocytes.

Leur complémentarité est physiologiquement cohérente. Leur association n’a cependant pas été validée comme panel global permettant de diagnostiquer ou d’exclure toutes les formes d’hyperperméabilité.

Le principal problème pratique : l’extrapolation aux troubles fonctionnels

Les études les plus souvent citées portent principalement sur des populations particulières :

• maladie cœliaque active ;
• maladie de Crohn ;
• surpoids ou obésité ;
• maladie hépatique métabolique ;
• tabagisme ;
• exercice physique intense ;
• fibromyalgie associée ou non à un syndrome de l’intestin irritable.

Ces situations comportent des modifications inflammatoires, métaboliques, immunitaires ou histologiques identifiables.

En pratique, la zonuline fécale est pourtant souvent prescrite chez des personnes présentant des manifestations beaucoup moins spécifiques :

• ballonnements ;
• troubles du transit ;
• fatigue ;
• douleurs diffuses ;
• difficultés cognitives ;
• manifestations cutanées ;
• intolérances alimentaires supposées ;
• symptômes digestifs fonctionnels.

Une élévation isolée est alors parfois présentée comme la preuve d’une « hyperperméabilité intestinale », puis utilisée pour justifier un régime d’exclusion, des antimicrobiens, des probiotiques ou différents protocoles de « réparation intestinale ».

Cette extrapolation n’est pas validée par les études disponibles.

L’observation d’une différence dans la maladie cœliaque, la maladie de Crohn ou l’obésité ne démontre pas qu’un même seuil possède une valeur diagnostique chez une personne présentant uniquement des ballonnements, une fatigue ou un syndrome de l’intestin irritable.

Pour valider cet usage, il faudrait mener des études dans ces populations précises, avec :

• des critères cliniques clairement définis ;
• une méthode de comparaison indépendante ;
• des seuils préétablis ;
• des données de sensibilité et de spécificité ;
• une validation externe ;
• et la démonstration que le résultat améliore réellement la prise en charge.

Ces données font actuellement défaut.

Une valeur élevée n’est pas un diagnostic

Une valeur élevée signifie que l’immunoréactivité reconnue par le kit dépasse l’intervalle de référence propre à cette méthode.

Elle peut être compatible avec :

• une modification de certains mécanismes de la barrière ;
• une inflammation ou une activation immunitaire ;
• un contexte métabolique particulier ;
• un effet du tabagisme ;
• une atteinte muqueuse ;
• une modification du microbiote ;
• ou un autre phénomène biologique encore mal caractérisé.

Elle ne démontre pas à elle seule :

• que la perméabilité intestinale globale est augmentée ;
• que l’anomalie est localisée dans une région précise ;
• que les ZFP sont responsables du phénomène ;
• que l’anomalie explique les symptômes ;
• ni qu’un traitement particulier est indiqué.

Une valeur normale n’exclut pas une atteinte de la barrière

Une valeur normale signifie uniquement que le signal reconnu par la méthode n’est pas augmenté.

Elle ne permet pas d’exclure :

• une souffrance épithéliale ;
• une fuite protéique ;
• une inflammation ;
• une altération du mucus ;
• une anomalie du transport transcellulaire ;
• une atteinte localisée ;
• ou une modification de la barrière indépendante des ZFP.

Le dosage ne possède donc pas les caractéristiques nécessaires pour être utilisé seul comme examen de confirmation ou d’exclusion.

Pourquoi les résultats sont-ils incomparables entre laboratoires ?

Les valeurs et les seuils peuvent varier considérablement d’une méthode à l’autre.

Un laboratoire peut rendre une concentration en ng/mL d’extrait avec des seuils à 61 ou 107 ng/mL. Un autre peut exprimer le résultat en ng/g de selles avec une référence très différente.

Ces écarts peuvent provenir :

• de l’anticorps ;
• du calibrateur ;
• de la procédure d’extraction ;
• du dispositif de prélèvement ;
• de la quantité de selles ;
• du volume du tampon ;
• du rendement d’extraction ;
• du facteur de dilution ;
• de l’unité de calcul ;
• et de la population utilisée pour établir l’intervalle de référence.

Une concentration exprimée en ng/mL d’extrait ne peut pas être directement comparée à une concentration exprimée en ng/g de selles.

Même après une conversion mathématique théorique, deux trousses peuvent reconnaître des ensembles différents de protéines. Les seuils doivent donc être considérés comme strictement dépendants de la méthode, et non comme des seuils universels d’hyperperméabilité.

Une validation analytique n’est pas une validation clinique

Un laboratoire peut démontrer :

• une bonne répétabilité ;
• une précision intra- et interséries acceptable ;
• une stabilité correcte de l’échantillon ;
• une standardisation de l’extraction ;
• l’absence de réaction croisée avec une protéine particulière ;
• et l’établissement interne d’un intervalle de référence.

Ces éléments garantissent que le test produit son signal de manière cohérente dans les conditions du laboratoire.

Ils ne démontrent pas nécessairement :

• l’identité complète des peptides mesurés ;
• l’absence de toutes les réactions croisées ;
• la relation quantitative avec le passage intestinal ;
• la sensibilité et la spécificité du seuil ;
• ni la capacité du résultat à améliorer le diagnostic ou le traitement.

Il faut donc distinguer quatre niveaux :

1. Validité analytique : le test mesure son signal avec précision.
2. Spécificité moléculaire : la molécule responsable du signal est identifiée.
3. Validité clinique : le test classe correctement la condition recherchée.
4. Utilité clinique : le résultat améliore effectivement la prise en charge.

Les dosages actuels peuvent présenter une standardisation analytique satisfaisante sans avoir franchi les trois étapes suivantes.

La dénomination des comptes rendus devrait évoluer

Lorsqu’un test mesure explicitement des zonulin family peptides ou des zonulin-related proteins, l’intitulé « zonuline dans les selles » est trop simplificateur.

Il peut laisser penser que :

• la pre-HP2 est spécifiquement quantifiée ;
• la concentration représente directement l’activité de la voie zonuline ;
• le résultat évalue globalement la perméabilité intestinale ;
• et le dépassement du seuil permet de diagnostiquer un « intestin perméable ».

Cette présentation favorise les erreurs d’interprétation, particulièrement lorsque le résultat est utilisé en dehors des populations et des indications étudiées.

Une dénomination plus rigoureuse serait : Peptides ou protéines fécales de la famille de la zonuline — ZFP/ZRP.

À défaut, le compte rendu devrait comporter une réserve interprétative explicite :

Ce dosage mesure une immunoréactivité correspondant à des peptides ou protéines apparentés à la zonuline, et non nécessairement la pre-haptoglobine 2 isolée. Une valeur élevée peut être compatible avec une modification de certains mécanismes de la barrière intestinale, mais ne démontre pas à elle seule une hyperperméabilité. Une valeur normale ne permet pas non plus d’exclure une altération de la barrière relevant d’autres mécanismes.

Cette formulation permettrait de distinguer clairement le résultat analytique, l’hypothèse physiopathologique et le diagnostic clinique.

Quelle place conserver au dosage en pratique ?

Le dosage fécal peut conserver une place :

• comme marqueur exploratoire ;
• comme élément d’un bilan plus large ;
• dans des protocoles de recherche ;
• pour étudier certains groupes ou contextes particuliers ;
• éventuellement pour suivre le signal propre à une même méthode, sans l’assimiler à l’évolution de la perméabilité fonctionnelle.

Il ne devrait pas être utilisé seul pour :

• diagnostiquer un « intestin perméable » ;
• exclure une altération de la barrière ;
• diagnostiquer une maladie cœliaque ou une sensibilité au gluten ;
• expliquer des symptômes généraux peu spécifiques ;
• justifier un régime d’exclusion ;
• prescrire automatiquement des antimicrobiens ;
• ou engager un protocole de « réparation intestinale ».

Son interprétation doit être confrontée à la clinique, à la chronologie des symptômes, aux traitements, au tabagisme, à l’alimentation, aux antécédents digestifs et aux marqueurs conventionnels adaptés à la situation.

Formulation proposée pour les interprétations biologiques

Pour une valeur élevée :

Augmentation de l’immunoréactivité fécale correspondant à des peptides de la famille de la zonuline selon la méthode utilisée. Ce résultat peut être compatible avec une modification de certains mécanismes de la barrière intestinale, mais il ne démontre pas à lui seul une augmentation globale de la perméabilité et ne permet pas d’en préciser la cause.

Pour une valeur normale :

Absence d’augmentation des peptides fécaux de la famille de la zonuline selon la méthode utilisée. Ce résultat ne permet pas d’exclure une altération de la barrière intestinale relevant d’autres mécanismes.

Conclusion

La zonuline occupe aujourd’hui une position intermédiaire entre un mécanisme biologique crédible et un biomarqueur clinique encore insuffisamment validé.

La voie pre-HP2 peut participer à la régulation des jonctions serrées. La gliadine peut activer une voie impliquant CXCR3, MyD88 et la zonuline dans des modèles liés notamment à la maladie cœliaque. Plusieurs études montrent également que le signal appelé zonuline, ZFP ou ZRP peut être associé à la maladie cœliaque active, à la maladie de Crohn, au tabagisme, au surpoids, à l’obésité, à la MASLD, à l’exercice physique intense ou à certains troubles fonctionnels.

Ces résultats empêchent de considérer le dosage comme totalement dépourvu d’intérêt.

Ils ne démontrent toutefois pas qu’une valeur isolée mesure quantitativement la perméabilité intestinale d’une personne. Les principales limites restent :

• l’identité moléculaire incomplètement définie des protéines mesurées ;
• l’absence de spécificité de plusieurs ELISA pour la pre-HP2 ;
• la forte dépendance au kit et à la matrice biologique ;
• les corrélations inconstantes avec les mesures fonctionnelles ;
• les faibles effectifs de plusieurs études favorables ;
• les performances diagnostiques modestes lorsqu’elles sont calculées ;
• l’étude de populations très particulières ;
• l’absence de seuil universel ;
• et l’extrapolation fréquente à des troubles fonctionnels peu spécifiques.

La place la plus défendable du dosage est donc celle d’un marqueur indirect, exploratoire et strictement dépendant de la méthode, intégré à un ensemble clinique et biologique.

Dans l’interprétation des résultats, mais également dans l’enseignement de la biologie fonctionnelle, il est essentiel de ne pas transformer ce signal en diagnostic.

Note sur l’aide à la rédaction

Cet article s’appuie sur mon expérience clinique, mes observations en consultation et une relecture critique de la littérature scientifique disponible. Une aide par intelligence artificielle a été utilisée comme outil de structuration, de reformulation et de contrôle de cohérence rédactionnelle. Le choix de l’angle, l’interprétation clinique, la sélection des références, les nuances apportées et la responsabilité finale du contenu relèvent entièrement de l’auteur.

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