L’implication des mitochondries dans les états de fatigue persistante, et plus particulièrement dans l’encéphalomyélite myalgique/syndrome de fatigue chronique (ME/SFC), est discutée depuis plusieurs décennies. L’hypothèse possède une cohérence physiologique immédiate : la phosphorylation oxydative constitue une voie majeure de production mitochondriale d’ATP, certaines maladies mitochondriales authentiques provoquent une fatigabilité musculaire et une intolérance importante à l’exercice, et plusieurs études conduites dans le ME/SFC ou le Long COVID ont mis en évidence des anomalies du métabolisme énergétique, de la respiration cellulaire ou du muscle squelettique.

Cette convergence a cependant favorisé une simplification fréquente consistant à assimiler fatigue chronique, déficit de production d’ATP et « dysfonction mitochondriale ». Les données disponibles ne permettent pas une conclusion aussi générale. Elles soutiennent plutôt l’existence, chez au moins une partie des patients, d’altérations bioénergétiques hétérogènes dont la nature, la localisation tissulaire et surtout la place dans la chaîne causale restent incomplètement établies.

Cette distinction est d’autant plus importante que la fatigue chronique est un symptôme non spécifique, alors que le ME/SFC constitue un syndrome dans lequel l’intolérance à l’effort et surtout le malaise post-effort occupent une place centrale. Le Long COVID représente encore une autre situation, regroupant plusieurs phénotypes cliniques dont certains remplissent les critères d’un ME/SFC post-infectieux, mais dont les mécanismes ne peuvent être considérés comme nécessairement identiques.

La notion même de « dysfonction mitochondriale » doit donc être précisée. Elle peut désigner une mutation pathogène affectant la fonction mitochondriale, une diminution de la respiration maximale, une modification du potentiel de membrane, une altération de l’utilisation des substrats, une moindre efficacité de la synthèse d’ATP, une perturbation de l’organisation des complexes respiratoires ou encore une réduction de la phosphorylation oxydative musculaire. Ces phénomènes ne sont pas biologiquement équivalents.

La mitochondrie n’est par ailleurs pas une batterie isolée. Son fonctionnement dépend de l’ensemble du métabolisme cellulaire : disponibilité et transport des substrats, glycolyse, transformation du pyruvate, cycle de Krebs, β-oxydation, chaîne respiratoire, équilibre rédox, signalisation calcique, stress du réticulum endoplasmique et interactions avec les réponses immunitaires et inflammatoires. Une respiration mitochondriale anormale peut donc résulter d’un défaut intrinsèque de l’appareil mitochondrial, d’une perturbation située en amont ou d’interactions entre plusieurs de ces mécanismes.

Du concept de mitochondriopathie aux anomalies bioénergétiques acquises

Les travaux génétiques ne soutiennent pas l’idée que le ME/SFC soit, dans son ensemble, une mitochondriopathie classique. Schoeman et al. (2017) ont séquencé l’ADN mitochondrial de 93 patients présentant un syndrome de fatigue chronique sans identifier de mutations pathogènes de l’ADN mitochondrial dont le niveau d’hétéroplasmie permettait d’expliquer la maladie dans cette population. Cette étude répond cependant à une question relativement limitée. Elle distingue le ME/SFC des mitochondriopathies génétiques classiques, mais n’apporte pratiquement aucun argument contre l’existence d’une dysfonction mitochondriale acquise, régulatoire ou dépendante de facteurs nucléaires, métaboliques ou environnementaux.

Les premières études musculaires montraient déjà une importante hétérogénéité. Barnes et al. (1993), utilisant la spectroscopie par résonance magnétique du phosphore chez 46 patients, ne retrouvaient pas d’anomalie cohérente de la glycolyse, du métabolisme mitochondrial ou de la régulation du pH dans l’ensemble du groupe. Douze patients présentaient néanmoins une relation anormale entre acidification musculaire et utilisation de la phosphocréatine pendant l’exercice. Malgré les limites liées aux critères diagnostiques de l’époque, ce travail suggérait déjà que d’éventuelles anomalies énergétiques ne seraient probablement ni uniformes ni présentes chez tous les patients.

Les travaux de Tomas et al. ont ensuite apporté une caractérisation plus précise de la bioénergétique cellulaire. En 2017, les auteurs ont étudié des cellules mononucléées du sang périphérique et observé une diminution de plusieurs paramètres de phosphorylation oxydative, particulièrement de la respiration maximale. Lorsque les cellules étaient poussées pharmacologiquement vers leur capacité respiratoire maximale, celles provenant de patients augmentaient moins leur consommation d’oxygène que celles des témoins. Cette observation est compatible avec une réduction de la capacité d’adaptation à une augmentation de la demande énergétique, mais elle ne permettait pas d’identifier la localisation exacte du défaut.

Tomas et al. (2019) ont cherché à savoir si cette anomalie concernait directement certains complexes respiratoires mitochondriaux. Dans des cellules perméabilisées, permettant de fournir directement certains substrats et de contourner plusieurs étapes métaboliques situées en amont, aucune diminution significative des activités liées aux complexes I, II et IV n’était retrouvée dans les PBMC ou les cellules musculaires étudiées. Le résultat indique que l’anomalie observée dans la cellule intacte ne peut pas être simplement assimilée à une déficience de ces complexes. Il ne démontre cependant pas que la fonction mitochondriale est normale dans son ensemble : d’autres composantes de la respiration, de la synthèse d’ATP, du potentiel membranaire ou de la régulation métabolique peuvent être impliquées.

En 2020, Tomas et al. ont également retrouvé plusieurs anomalies bioénergétiques chez des patients modérément comme sévèrement atteints, sans relation linéaire entre leur importance dans les PBMC et la gravité clinique. Ce résultat est difficilement compatible avec un modèle simple dans lequel la sévérité de la maladie serait directement proportionnelle à un déficit mitochondrial mesurable dans ces cellules.

Les travaux de Missailidis et al. apportent cependant un contrepoint important. En 2020, les auteurs ont étudié des lignées lymphoblastiques immortalisées dérivées de 51 patients répondant aux critères canadiens du ME/SFC et de témoins appariés. La respiration associée à la synthèse d’ATP apparaissait relativement diminuée, avec augmentation du proton leak, de la capacité respiratoire maximale et de plusieurs mécanismes compensatoires. Le potentiel de membrane mitochondrial était également diminué, alors que les concentrations stationnaires d’ATP restaient comparables entre groupes. Les auteurs ont proposé qu’une moindre efficacité relative de la synthèse d’ATP puisse être compensée par une augmentation du flux respiratoire et une réorganisation du métabolisme.

Cette observation est importante parce qu’elle montre qu’une concentration normale d’ATP au repos n’exclut pas une anomalie des mécanismes nécessaires à son maintien. Elle comporte néanmoins une limite majeure : les cellules étudiées étaient des lymphoblastes immortalisés, dont le métabolisme diffère de celui du muscle, de l’endothélium ou du système nerveux in vivo. Missailidis et al. (2021) ont ensuite décrit, dans ce même modèle, une réorganisation des voies fournissant des substrats oxydables aux mitochondries, concernant notamment le métabolisme des acides aminés et des lipides.

Pris ensemble, les résultats de Tomas et de Missailidis ne s’annulent donc pas. Ils montrent plutôt que l’expression « dysfonction mitochondriale » recouvre plusieurs niveaux différents de perturbation. Selon le type cellulaire et les conditions expérimentales, l’anomalie peut concerner l’adaptation respiratoire, l’efficacité de la synthèse d’ATP, la régulation de l’utilisation des substrats ou les interactions entre ces différents mécanismes. La littérature ne décrit pas une chaîne respiratoire uniformément déficiente, mais elle ne permet pas davantage de considérer la mitochondrie comme un simple témoin passif d’une anomalie exclusivement située en amont.

Métabolisme énergétique, utilisation des substrats et immunométabolisme

Les études métabolomiques ont élargi la question à l’organisation globale du métabolisme. Naviaux et al. (2016) ont analysé 612 métabolites appartenant à 63 voies biochimiques chez 45 patients et 39 témoins. Les différences observées concernaient notamment les sphingolipides, phospholipides, purines, acides aminés, cholestérol et métabolismes peroxysomal et microbien. Les auteurs ont proposé l’existence d’un état hypométabolique coordonné possédant certaines analogies avec le dauer, programme adaptatif observé chez certains organismes confrontés à des conditions défavorables.

Il est néanmoins essentiel de distinguer l’observation de son interprétation. L’étude démontre des différences métabolomiques dans la cohorte étudiée ; elle ne démontre pas l’existence, chez l’être humain, d’un programme pathologique équivalent au dauer. Les performances statistiques élevées obtenues pour séparer patients et témoins dans cette petite cohorte ne constituaient pas davantage la validation indépendante d’un test diagnostique.

Les travaux ultérieurs ont retrouvé plusieurs perturbations métaboliques sans faire apparaître une signature moléculaire unique. Brydges et al. (2023), en intégrant plusieurs cohortes indépendantes, ont notamment montré les difficultés liées aux différences entre plateformes analytiques et au faible nombre de métabolites directement comparables d’une étude à l’autre. Certaines anomalies, en particulier lipidiques, apparaissaient néanmoins plus reproductibles lorsque les données étaient intégrées par des méthodes bayésiennes.

Hoel et al. (2021), chez 83 patients et 35 témoins, ont également identifié des profils compatibles avec une utilisation différente des lipides et des acides aminés comme substrats énergétiques, mais surtout une importante hétérogénéité interne. Treize patients se regroupaient métaboliquement avec la majorité des témoins. Cette hétérogénéité peut en partie relever des méthodes employées, mais elle est également compatible avec l’existence de plusieurs trajectoires physiopathologiques conduisant à un phénotype clinique partiellement commun.

Fluge et al. (2016) ont proposé une hypothèse plus précise autour du métabolisme du pyruvate. Dans une cohorte de 200 patients ME/SFC et 102 témoins, plusieurs acides aminés susceptibles d’alimenter le cycle de Krebs en aval du pyruvate étaient diminués chez les femmes, tandis que le profil était moins marqué chez les hommes. Une augmentation de l’expression de plusieurs pyruvate-déshydrogénase kinases (PDK), capables d’inhiber la pyruvate-déshydrogénase (PDH), était également observée dans les PBMC.

Les auteurs ont interprété ces résultats comme compatibles avec une limitation fonctionnelle du passage du pyruvate vers l’acétyl-CoA et une utilisation compensatoire d’autres substrats énergétiques. La piste est cohérente, mais il ne s’agit pas de la démonstration directe d’un déficit musculaire en PDH : son activité n’a pas été directement mesurée dans le muscle des 200 patients.

La partie expérimentale de cette étude apporte une autre information. Des cellules musculaires saines exposées pendant plusieurs jours au sérum de patients sévèrement atteints modifiaient leur métabolisme. Leur respiration mitochondriale n’était pas diminuée ; elle augmentait dans plusieurs conditions, parallèlement à une production plus importante de lactate lorsque la demande énergétique était élevée. Cette observation montre qu’un ou plusieurs facteurs circulants peuvent induire une modification bioénergétique dans une cellule initialement saine. Elle ne démontre toutefois pas que les anomalies présentes in vivo chez les patients sont nécessairement secondaires à ces facteurs.

Les données d’immunométabolisme conduisent à la même prudence. Mandarano et al. (2020) ont étudié les lymphocytes T CD4+ et CD8+ de 53 patients ME/SFC et 45 témoins. Les modifications différaient selon le type cellulaire : diminution de la glycolyse basale dans les CD4+ sans dysfonction respiratoire mitochondriale majeure identifiable, mais modifications du potentiel de membrane et de plusieurs paramètres énergétiques dans les CD8+. Ces résultats témoignent d’un immunométabolisme perturbé plutôt que d’une déficience énergétique uniforme. Le sens de la causalité reste également ouvert, puisque l’état métabolique d’une cellule immunitaire dépend précisément de son activation, de sa différenciation et de son environnement.

Des mécanismes mitochondriaux plus intrinsèques sont-ils possibles ?

Wang et al. (2023) ont proposé une piste mécanistique autour de WASF3. Le travail initial concernait une patiente présentant une importante intolérance à l’effort et une récupération anormalement lente de la phosphocréatine musculaire. La surexpression de WASF3 était associée à une diminution de la respiration mitochondriale ; sa réduction expérimentale améliorait celle-ci, tandis que sa surexpression la diminuait dans différents modèles cellulaires. Des souris surexprimant WASF3 présentaient également une diminution de leurs performances à l’effort.

Les auteurs ont montré que WASF3 pouvait perturber l’organisation des supercomplexes respiratoires, notamment les interactions entre complexes III et IV. Ils ont ensuite examiné des biopsies musculaires provenant de 14 patients ME/SFC et de 10 témoins. Les patients présentaient davantage de WASF3 et de marqueurs du stress du réticulum endoplasmique ainsi qu’une diminution de certaines protéines du complexe IV. La cohérence mécanistique est forte, mais la validation humaine reste limitée et ne permet pas de déterminer la fréquence de cette voie dans le ME/SFC.

Ce travail illustre surtout la difficulté de l’opposition entre mécanisme « primaire » et anomalie « secondaire ». Dans ce modèle, un stress cellulaire situé initialement hors de la mitochondrie peut perturber directement l’organisation de ses complexes respiratoires. L’événement déclencheur peut donc être extramitochondrial tout en produisant ensuite une dysfonction mitochondriale suffisamment structurée pour contribuer directement à l’intolérance à l’effort.

Le phénotypage approfondi réalisé par Walitt et al. (2024) conduit également à une vision multisystémique. Dix-sept patients présentant un ME/SFC post-infectieux très soigneusement sélectionné ont été comparés à 21 témoins à l’aide d’analyses neurologiques, immunitaires, autonomes, métaboliques, musculaires et transcriptomiques. Plusieurs voies musculaires liées au métabolisme des acides gras, des glucides et aux mitochondries étaient modifiées, avec des différences selon le sexe. Aucun gène musculaire individuel ne restait cependant significatif après correction complète pour comparaisons multiples, ce qui impose de considérer ces résultats comme exploratoires. Le principal enseignement est probablement que plusieurs systèmes biologiques apparaissent simultanément perturbés, sans possibilité actuelle d’en isoler un comme origine unique du syndrome.

Liu et al. (2026) ont récemment apporté une autre donnée intéressante. Des immunoglobulines G isolées de patients présentant un ME/SFC post-infectieux, comprenant certains cas post-COVID, modifiaient la morphologie mitochondriale et la bioénergétique de cellules endothéliales humaines in vitro. Une partie des effets persistait avec les fragments Fab. La capacité mitochondriale de production d’ATP n’était cependant pas réduite de façon correspondante, ce qui évoque davantage une reprogrammation énergétique qu’une insuffisance simple de production.

Ces expériences de transfert montrent qu’un signal circulant peut modifier la fonction mitochondriale. Elles n’établissent pas que cette voie explique les anomalies présentes chez l’ensemble des patients. Une dysfonction mitochondriale acquise, des perturbations immunitaires, vasculaires ou métaboliques et des facteurs circulants peuvent également s’intégrer dans des boucles de rétroaction dont le sens causal initial devient difficile à identifier lorsque la maladie est chronique.

Muscle, malaise post-effort et déconditionnement

Les données musculaires obtenues dans le Long COVID ont permis de rapprocher davantage les anomalies bioénergétiques de l’intolérance à l’effort. Appelman et al. (2024) ont comparé des patients présentant un Long COVID avec malaise post-effort à des personnes complètement rétablies après infection à SARS-CoV-2. Les patients avaient une consommation maximale d’oxygène et une puissance maximale inférieures, une proportion plus importante de fibres musculaires glycolytiques de type IIx et une capacité de phosphorylation oxydative diminuée directement dans les fibres musculaires. La métabolomique musculaire retrouvait également une diminution de plusieurs intermédiaires du cycle de Krebs et un profil davantage orienté vers l’utilisation glycolytique des substrats.

Les investigations répétées après exercice maximal montraient, le lendemain, différentes modifications musculaires et métaboliques parallèlement à une aggravation prolongée des symptômes. Ces résultats constituent un argument relativement direct en faveur d’une participation du muscle et du métabolisme énergétique au malaise post-effort. Ils ne suffisent toutefois pas à déterminer si les anomalies préexistent au syndrome, résultent d’autres perturbations physiopathologiques ou apparaissent progressivement avec la maladie.

Bizjak et al. (2024) ont également étudié directement les mitochondries musculaires par respirométrie à haute résolution et microscopie électronique chez des patients présentant un syndrome de fatigue chronique ou un syndrome post-COVID. La capacité OXPHOS associée au complexe I était significativement diminuée dans le groupe post-COVID par rapport aux témoins sains. Les comparaisons morphologiques montraient par ailleurs une moindre intégrité des crêtes mitochondriales dans le groupe CFS que dans le groupe post-COVID. La morphologie n’ayant pas été comparée de manière équivalente à celle de témoins sains, et aucune diminution comparable de l’OXPHOS du complexe I n’étant démontrée dans le groupe CFS, cette étude constitue une donnée musculaire intéressante mais non la démonstration d’une atteinte mitochondriale structurelle spécifique du ME/SFC.

L’hypothèse du déconditionnement constitue une difficulté importante pour l’interprétation de ces études. Ranque et al. (2025) ont souligné que les participants Long COVID de l’étude d’Appelman étaient nettement moins actifs que les témoins et qu’une partie des modifications musculaires pouvait donc théoriquement résulter d’une réduction prolongée de l’activité. Ils ont également discuté l’utilisation d’un exercice maximal et l’absence d’un groupe Long COVID sans malaise post-effort. Appelman et al. (2025) ont répondu que plusieurs caractéristiques observées ne correspondaient pas au profil attendu d’un simple déconditionnement et que certaines différences persistaient après prise en compte de l’activité physique.

Charlton et al. (2026) ont fourni un test beaucoup plus direct de cette hypothèse en comparant les propriétés musculaires de patients Long COVID et ME/SFC à celles de personnes saines soumises à 60 jours d’alitement strict. Ce déconditionnement expérimental provoquait une importante atrophie musculaire et une diminution des performances physiques, mais ne reproduisait pas le même déplacement vers les fibres glycolytiques observé chez les patients ; dans le ME/SFC, une atrophie préférentielle des fibres de type I était également observée. Les relations entre capacité de phosphorylation oxydative et consommation maximale d’oxygène différaient aussi de celles constatées après l’alitement.

Cette étude constitue un argument fort contre l’idée que l’ensemble du phénotype musculaire serait une simple conséquence de l’inactivité. Elle ne démontre pas que le déconditionnement ne contribue à aucune anomalie : soixante jours d’alitement chez des sujets auparavant sains ne reproduisent pas nécessairement plusieurs années de maladie, de réduction fluctuante d’activité, de dysautonomie et de malaise post-effort. La conclusion proportionnée est donc que le déconditionnement peut participer au tableau mais ne paraît pas suffire à l’expliquer.

Les résultats de Godlewska et al. (2025) rappellent par ailleurs que toutes les techniques ne retrouvent pas les mêmes anomalies. Par spectroscopie à 7 teslas chez 24 patients ME/SFC, 25 Long COVID et 24 témoins, les auteurs n’ont pas reproduit une diminution précédemment rapportée de la créatine cérébrale. Ils ont en revanche trouvé une augmentation du lactate dans deux régions du cortex cingulaire chez les patients ME/SFC, sans corrélation significative avec la sévérité de la fatigue. Aucun changement significatif des métabolites musculaires mesurés au repos n’était observé entre les groupes.

Ces données ne contredisent pas nécessairement les travaux réalisés pendant ou après l’effort. Elles soulignent l’importance de la situation physiologique dans laquelle le système est étudié. Une anomalie énergétique peut être peu visible au repos et apparaître lorsque la demande augmente ou pendant la récupération. Pour le ME/SFC, la question pourrait donc concerner moins une incapacité permanente à produire de l’ATP qu’une diminution de la flexibilité métabolique permettant d’augmenter rapidement la production énergétique, de modifier l’utilisation des substrats et de retrouver ensuite l’état basal.

Des interventions métaboliques au test de l’hypothèse mitochondriale

Les anomalies bioénergétiques décrites dans le ME/SFC ont conduit à proposer de nombreuses interventions regroupées sous l’appellation générale de « soutien mitochondrial ». Cette catégorie rassemble pourtant des molécules dont les fonctions sont très différentes. La CoQ10 intervient directement dans le transfert d’électrons entre les complexes I et II et le complexe III de la chaîne respiratoire. Le NADH fournit des équivalents réducteurs au complexe I. La carnitine participe au transport mitochondrial des acides gras à longue chaîne en vue de leur β-oxydation. La thiamine et la riboflavine sont des précurseurs de cofacteurs indispensables à plusieurs enzymes énergétiques. L’acide alpha-lipoïque intervient sous sa forme lipoylée dans plusieurs complexes enzymatiques, notamment la pyruvate-déshydrogénase et l’α-cétoglutarate-déshydrogénase. Le magnésium est nécessaire à de nombreuses réactions utilisant l’ATP, tandis que la N-acétylcystéine et le sélénium agissent principalement sur l’équilibre rédox et les systèmes antioxydants. Le D-ribose participe à la structure des nucléotides et la voie créatine-phosphocréatine assure un tampon énergétique rapidement mobilisable dans les tissus à forte demande.

La réalité de ces fonctions biochimiques ne constitue cependant pas une démonstration thérapeutique. Une supplémentation ne corrige une étape limitante que si cette étape est effectivement limitante chez le patient et si la substance administrée atteint le compartiment concerné dans des conditions permettant d’en modifier la fonction. Cette distinction est particulièrement importante lorsqu’une fonction physiologique indispensable est utilisée comme justification directe d’une supplémentation supraphysiologique.

La CoQ10 et le NADH sont les interventions les mieux étudiées dans ce contexte. Castro-Marrero et al. (2015) ont évalué chez 73 femmes une association de CoQ10 à 200 mg/j et de NADH à 20 mg/j pendant huit semaines. La fatigue diminuait davantage dans le groupe traité et plusieurs paramètres biochimiques évoluaient parallèlement. L’étude fournit un signal clinique intéressant, mais son effectif reste limité et les critères diagnostiques utilisés sont antérieurs aux définitions actuelles mettant davantage l’accent sur le malaise post-effort.

L’essai publié par la même équipe en 2021, portant initialement sur 207 participants, est moins démonstratif qu’une lecture rapide du résumé pourrait le laisser penser. Plusieurs améliorations significatives de la fatigue correspondaient principalement à des comparaisons entre le niveau initial et les visites ultérieures à l’intérieur du groupe traité, alors que les différences entre CoQ10/NADH et placebo pour le score global de fatigue n’étaient pas significatives aux principales visites. Une amélioration intragroupe ne constitue pas à elle seule une démonstration d’efficacité dans un essai contrôlé.

Les données concernant le NADH seul sont également contradictoires. Forsyth et al. (1999), dans un petit essai croisé randomisé de 26 patients, avaient observé une proportion plus élevée de répondeurs sous NADH que sous placebo. Alegre et al. (2010), dans un essai contrôlé portant sur 86 participants, n’ont en revanche retrouvé aucune différence significative pour la majorité des variables cliniques ni pour la performance fonctionnelle globale. Dans le Long COVID, Hansen et al. (2023) n’ont pas observé de bénéfice supérieur au placebo avec 500 mg/j de CoQ10 pendant six semaines. La CoQ10 et le NADH disposent donc d’un rationnel biochimique direct et de quelques signaux favorables, mais leur efficacité clinique reste insuffisamment reproductible.

Les carnitines sont moins bien documentées. Vermeulen et Scholte (2004) ont comparé, chez 90 patients dans une étude randomisée mais ouverte, 2 g/j d’acétyl-L-carnitine, 2 g/j de propionyl-L-carnitine ou leur association pendant 24 semaines. Des améliorations étaient observées pour certains domaines de fatigue, notamment la fatigue mentale sous acétyl-L-carnitine et la fatigue générale sous propionyl-L-carnitine. L’absence de placebo et d’aveugle limite cependant fortement l’interprétation, d’autant que l’association des deux formes ne produisait pas de résultat supérieur.

Pour l’acide alpha-lipoïque, la riboflavine, la thiamine, le magnésium, la N-acétylcystéine, le sélénium, le D-ribose ou la voie créatine, le rationnel métabolique est souvent plus solide que la démonstration clinique. Menon et al. (2017) ont par exemple évalué une association comprenant CoQ10, acide alpha-lipoïque, acétyl-L-carnitine, N-acétylcystéine, vitamines B et différents cofacteurs chez seulement dix patients, dont huit ont terminé les seize semaines de suivi. La fatigue diminuait au cours de l’étude, mais l’absence de placebo, le très faible effectif et l’utilisation simultanée de nombreuses substances rendent impossible l’identification d’un effet propre de l’acide alpha-lipoïque ou d’un autre composant.

Un ancien essai randomisé de Cox et al. (1991) avait rapporté une amélioration sous sulfate de magnésium intramusculaire chez 12 des 15 participants traités contre 3 des 17 sous placebo. Le faible effectif, l’ancienneté de l’étude et les incertitudes concernant la pertinence du magnésium érythrocytaire utilisé pour sélectionner les patients empêchent d’en tirer une recommandation générale. Heap et al. (1999) avaient de leur côté observé des activités basales plus faibles de plusieurs enzymes dépendantes des vitamines B chez seulement 12 patients, sans différence des rapports d’activation permettant de conclure clairement à une déficience vitaminique fonctionnelle spécifique.

Le D-ribose n’est soutenu que par des données ouvertes très faibles, notamment l’étude de Teitelbaum et al. (2006), qui regroupait 41 patients souffrant de fibromyalgie et/ou de syndrome de fatigue chronique sans groupe contrôle. De même, l’acide guanidinoacétique, précurseur de la créatine, a modifié certains paramètres métaboliques et fonctionnels dans l’essai croisé randomisé d’Ostojic et al. (2016), mais sans améliorer significativement le critère principal de fatigue générale. Ces résultats illustrent la possibilité de modifier un paramètre bioénergétique sans modifier nécessairement le symptôme clinique que l’on cherche à traiter.

La pyrroloquinoline quinone (PQQ) constitue un autre exemple du décalage possible entre mécanisme mitochondrial et bénéfice clinique. Cette molécule a notamment été étudiée pour ses effets sur les voies de signalisation associées à la biogenèse mitochondriale. Nakano et al. (2012) ont administré 20 mg/j de PQQ pendant huit semaines à 17 adultes et rapporté des améliorations de plusieurs scores subjectifs concernant la fatigue, le sommeil et certains paramètres de qualité de vie. L’étude était toutefois ouverte, sans groupe placebo, et ne portait pas sur une population ME/SFC. Elle ne permet donc pas d’attribuer spécifiquement les améliorations observées à la PQQ.

Hwang et al. (2020) ont apporté une donnée plus mécanistique dans un essai randomisé portant sur 23 hommes non entraînés suivant parallèlement six semaines d’entraînement d’endurance. Les participants recevaient 20 mg/j de PQQ ou un placebo. La concentration musculaire de PGC-1α, régulateur majeur associé à la biogenèse mitochondriale, augmentait davantage dans le groupe PQQ. En revanche, aucune amélioration supplémentaire de la VO₂peak ou des performances aérobies n’était observée par rapport au placebo. Ce résultat est particulièrement instructif : la modification d’un marqueur moléculaire associé à la biogenèse mitochondriale ne se traduit pas nécessairement par un bénéfice fonctionnel mesurable. En l’absence d’essai contrôlé convaincant dans le ME/SFC ou le Long COVID, la PQQ possède actuellement un intérêt essentiellement mécanistique plutôt qu’une validation thérapeutique spécifique.

Le dichloroacétate (DCA) est conceptuellement différent car il cible plus directement l’hypothèse de la PDH. En inhibant les pyruvate-déshydrogénase kinases, il favorise l’activité de la PDH et donc le passage du pyruvate vers l’acétyl-CoA. Comhaire (2018) a étudié une intervention contenant du DCA chez 22 patients présentant un ME/SFC réfractaire dans un essai prospectif ouvert de principe. Dix patients ont présenté une amélioration importante de leur score de fatigue, tandis que 12 n’ont tiré aucun bénéfice. L’absence de placebo, le faible effectif et la sélection des patients empêchent d’utiliser cette étude comme démonstration thérapeutique. Son intérêt est surtout mécanistique : elle teste plus directement l’hypothèse d’une limitation de la PDH que ne le fait un mélange général de cofacteurs mitochondriaux. Le fait qu’une majorité des patients n’ait pas répondu souligne également l’hétérogénéité potentielle du syndrome.

L’oxaloacétate dispose désormais d’une donnée contrôlée plus substantielle. Dans l’essai RESTORE ME, Cash et al. (2024) ont randomisé 82 adultes présentant un ME/SFC pour recevoir pendant trois mois 2 000 mg/j d’anhydrous enol-oxaloacetate ou un contrôle. La fatigue diminuait significativement davantage dans le groupe oxaloacétate, avec une différence intergroupe statistiquement significative. Ce résultat constitue un signal thérapeutique intéressant qui nécessite une réplication indépendante. Il reste néanmoins issu d’un essai isolé, reposant principalement sur des critères symptomatiques et comportant des liens d’intérêts avec le développement de l’intervention. Il ne permet donc ni d’extrapoler l’effet à des doses nettement inférieures ni de conclure qu’une réponse clinique démontre un déficit en oxaloacétate ou une anomalie primaire du cycle de Krebs.

L’étude d’AXA1125 menée par Finnigan et al. (2023) est probablement la plus instructive pour la question causale. Quarante et un patients présentant un Long COVID dominé par la fatigue ont reçu pendant quatre semaines cette combinaison d’acides aminés conçue pour modifier plusieurs voies métaboliques ou un placebo. Le critère principal était la récupération de la phosphocréatine musculaire après exercice, mesurée par spectroscopie ^31P comme indicateur de la capacité oxydative mitochondriale. Ce critère n’a pas été significativement amélioré ; la distance au test de marche de six minutes ne différait pas davantage. Le score subjectif de fatigue s’améliorait en revanche davantage sous traitement.

Cette dissociation est importante. Elle montre qu’un symptôme peut s’améliorer sans modification parallèle du biomarqueur bioénergétique supposé représenter le mécanisme thérapeutique. L’inverse est également vrai : améliorer un paramètre de métabolisme, un marqueur de biogenèse ou une performance intermédiaire ne signifie pas nécessairement améliorer la fatigue ou le malaise post-effort. La relation entre mécanisme biologique, biomarqueur et bénéfice clinique doit donc être démontrée et non présumée.

La revue systématique de Dorczok et al. (2025), portant sur 14 études et 809 participants, résume assez bien l’état du domaine. Plusieurs interventions ont produit des signaux favorables dans certaines études, mais les auteurs soulignent l’importance des petits effectifs, du risque de biais, des données manquantes et de l’hétérogénéité méthodologique, qui empêchent toute conclusion ferme.

La situation thérapeutique ne peut donc être réduite à l’opposition entre « les compléments mitochondriaux fonctionnent » et « ils ne fonctionnent pas ». Certains disposent d’un rationnel biochimique majeur et quelques-uns de signaux cliniques intéressants. Aucun ensemble de données ne démontre toutefois qu’un protocole générique associant CoQ10, NADH, carnitine, acide alpha-lipoïque, PQQ, vitamines B, magnésium ou autres cofacteurs corrige une anomalie causale commune du ME/SFC ou du Long COVID.

Il faut également distinguer deux situations souvent confondues : la correction d’une carence documentée et l’utilisation pharmacologique d’un cofacteur chez un patient non carencé. La première répond à une déficience identifiable. La seconde suppose qu’augmenter la disponibilité d’un substrat ou d’un cofacteur au-delà des besoins physiologiques puisse modifier une voie pathologique, ce qui nécessite une démonstration clinique spécifique.

Conclusion

Les données accumulées au cours des dernières décennies rendent difficile aussi bien le rejet de l’hypothèse mitochondriale que sa transformation en explication générale du ME/SFC ou du Long COVID.

Plusieurs études humaines mettent en évidence des anomalies du métabolisme énergétique : diminution de la respiration maximale dans certaines cellules, modifications de l’efficacité de la synthèse d’ATP, réorganisation de l’utilisation des substrats, perturbations de l’immunométabolisme, anomalies musculaires de phosphorylation oxydative, modifications de la composition des fibres et réponses anormales après effort. Certaines de ces anomalies sont observées directement au niveau musculaire et le phénotype des patients ne paraît pas pouvoir être reproduit intégralement par un déconditionnement expérimental sévère.

La littérature ne décrit cependant pas une mitochondriopathie unique. Les mutations pathogènes de l’ADN mitochondrial ne constituent pas une caractéristique commune du ME/SFC. Les anomalies diffèrent selon les cellules, les tissus, les méthodes utilisées et les conditions métaboliques. Certaines études indiquent une préservation de plusieurs complexes respiratoires lorsqu’ils sont étudiés directement ; d’autres trouvent une moindre efficacité relative de la synthèse d’ATP ou des modifications structurelles et fonctionnelles. Plusieurs travaux montrent également que des facteurs circulants ou immunitaires peuvent modifier la bioénergétique de cellules initialement saines.

La distinction entre « maladie mitochondriale primaire » et « mitochondries secondairement perturbées » paraît donc trop binaire. Les données actuelles soutiennent l’existence d’anomalies mitochondriales et bioénergétiques chez au moins certains sous-groupes de patients, y compris directement au niveau musculaire. Elles ne permettent cependant pas encore de déterminer si ces anomalies constituent un mécanisme primaire acquis, une réponse secondaire à d’autres perturbations physiopathologiques ou, dans certains cas, l’un des éléments d’une boucle d’entretien associant métabolisme, perfusion, immunité, stress cellulaire et réponse à l’effort.

Une anomalie initialement secondaire peut devenir physiopathologiquement importante au cours d’une maladie chronique. À l’inverse, l’identification d’une anomalie mitochondriale persistante ne suffit pas à démontrer qu’elle constituait l’événement causal initial.

Cette lecture conduit également à abandonner une formulation beaucoup trop simple : celle d’une fatigue provoquée par un « manque d’ATP ». Plusieurs études montrent que les concentrations d’ATP au repos peuvent être préservées malgré des anomalies respiratoires ou une diminution d’efficacité, probablement au prix de mécanismes compensatoires. Le problème pourrait davantage concerner la capacité à augmenter la production énergétique, à modifier rapidement l’utilisation des substrats et à récupérer après une demande importante.

Les données thérapeutiques vont dans le même sens. Elles montrent que plusieurs voies métaboliques sont modifiables et que certains patients peuvent répondre à certaines interventions. Elles ne valident pas pour autant un modèle de déficit mitochondrial générique. Une réponse sous CoQ10, NADH, carnitine, oxaloacétate ou autre modulateur métabolique ne constitue pas la preuve rétrospective que le symptôme était provoqué par une carence en ce composé ou par une dysfonction mitochondriale primaire. L’absence de réponse à une intervention insuffisamment ciblée ne permet pas davantage d’exclure l’implication mitochondriale.

La PQQ illustre particulièrement bien cette distinction : une modification de PGC-1α compatible avec une action sur les voies de biogenèse mitochondriale a été observée chez l’être humain sans amélioration parallèle de la performance aérobie. Un biomarqueur intermédiaire et un bénéfice clinique appartiennent à deux niveaux de démonstration différents.

La question scientifique n’est donc plus simplement de savoir si les mitochondries sont « dysfonctionnelles ». Chez certains patients, dans certains tissus et dans certaines conditions, des anomalies sont objectivées. Il reste à déterminer chez quels patients elles sont présentes, pourquoi elles apparaissent, comment elles interagissent avec les autres mécanismes de la maladie, dans quelle mesure elles contribuent au malaise post-effort et surtout si leur correction ciblée modifie réellement l’évolution clinique.

C’est dans cet espace — entre anomalie biologique de plus en plus crédible et causalité générale encore incomplètement démontrée — que se situe aujourd’hui l’essentiel de la question mitochondriale dans le ME/SFC et le Long COVID.

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