Le mastocyte occupe aujourd’hui une place croissante dans les modèles physiopathologiques des maladies chroniques complexes. Longtemps étudié principalement dans le contexte de l’allergie immédiate et de l’anaphylaxie, il est désormais reconnu comme une cellule immunitaire résidente capable d’interagir avec les barrières épithéliales, le microbiote, le système nerveux, l’endothélium et de nombreuses cellules de l’immunité innée et adaptative. Cette évolution a considérablement enrichi notre compréhension de la biologie mastocytaire, mais elle s’accompagne parallèlement d’un élargissement du syndrome d’activation mastocytaire (SAMA), aujourd’hui fréquemment évoqué dans le syndrome de tachycardie orthostatique posturale (POTS), l’hypermobilité et le syndrome d’Ehlers-Danlos hypermobile (hEDS), le Long COVID, l’encéphalomyélite myalgique/syndrome de fatigue chronique (EM/SFC), les troubles digestifs, les hypersensibilités environnementales ou encore certaines « réactivations infectieuses ».

La difficulté tient essentiellement à la confusion entre plusieurs niveaux de démonstration : implication physiologique du mastocyte, activation locale ou secondaire, activation systémique et SAMA répondant à des critères diagnostiques définis. La présence de mastocytes dans un tissu, une activation obtenue in vitro, un chevauchement symptomatique ou une amélioration sous antihistaminique ne possèdent pas la même valeur démonstrative qu’une activation systémique objectivée. Cette revue reprend les critères diagnostiques actuels du SAMA, la place de la tryptase et de l’alpha-tryptasémie héréditaire, puis examine les principales associations proposées avec les maladies chroniques afin de distinguer ce qui est actuellement documenté de ce qui relève encore de l’hypothèse physiopathologique.

Les données disponibles confirment l’existence du SAMA, particulièrement dans le cadre d’activations mastocytaires systémiques, récurrentes et proches du spectre anaphylactique. Elles justifient également d’explorer une participation mastocytaire dans plusieurs maladies chroniques. Elles ne permettent cependant pas, à ce jour, de considérer le SAMA comme un mécanisme unificateur de ces pathologies.

Introduction

Le mastocyte n’est plus considéré uniquement comme une cellule effectrice de l’allergie immédiate. Sa localisation préférentielle aux interfaces tissulaires et son large répertoire de récepteurs lui permettent de répondre à des signaux immunologiques, infectieux, inflammatoires et neuroendocriniens. Ses médiateurs peuvent agir sur les vaisseaux, les épithéliums, les neurones et de nombreuses populations immunitaires. Castells et al. (2024) rappellent cependant que, malgré l’intérêt croissant porté au SAMA, sa physiopathologie reste encore incomplètement comprise et que plusieurs phénotypes actuellement attribués aux mastocytes nécessitent une meilleure caractérisation. Akin et al. (2026) observent parallèlement une augmentation importante des patients adressés dans les centres spécialisés pour suspicion de maladie mastocytaire, parfois sur la base de critères symptomatiques très larges.

La question n’est donc pas de savoir si les mastocytes interviennent dans de nombreux mécanismes biologiques : c’est clairement le cas. Il faut en revanche distinguer cette implication générale d’une participation démontrée à la physiopathologie d’une maladie et, plus encore, du diagnostic individuel d’un SAMA responsable d’un tableau clinique. Ces trois niveaux nécessitent des preuves différentes. C’est cette distinction qui constitue le fil conducteur de cette revue.

1. De l’activation mastocytaire au SAMA

L’activation mastocytaire peut être induite par des mécanismes IgE-dépendants, mais également par de nombreuses autres voies. Elle peut entraîner la libération de médiateurs préformés, notamment l’histamine et la tryptase, ainsi que la synthèse de prostaglandines, leucotriènes, cytokines et chimiokines. Cette activation n’est donc pas synonyme de dégranulation massive : le profil des médiateurs libérés dépend du stimulus, du tissu concerné et du contexte immunologique. Valent et al. (2022) distinguent ainsi les activations mastocytaires locales ou de faible intensité des syndromes d’activation systémique. Cette différence est essentielle, car l’implication de mastocytes dans un processus inflammatoire digestif, cutané ou neurologique ne suffit pas à caractériser un SAMA.

Les critères diagnostiques consensuels, repris notamment par Weiler et al. (2019), Castells et al. (2024) et Akin et al. (2026), reposent sur trois dimensions complémentaires. La première est clinique, avec des épisodes récurrents et systémiques compatibles avec une libération de médiateurs mastocytaires, généralement affectant au moins deux systèmes. Les manifestations les plus caractéristiques associent par exemple flush ou urticaire, angio-œdème, douleurs abdominales ou diarrhée aiguë, bronchospasme, tachycardie, hypotension ou syncope. La deuxième dimension est biologique et repose sur l’augmentation objectivable d’un médiateur mastocytaire au moment de l’épisode. La troisième est thérapeutique et correspond à l’amélioration sous des traitements agissant sur les médiateurs mastocytaires ou leur libération. Ces trois dimensions ne sont pas interchangeables : une symptomatologie multisystémique, une réponse aux antihistaminiques ou une tryptase basale élevée ne permettent pas, isolément, de poser le diagnostic.

La tryptase reste actuellement le biomarqueur le mieux validé pour documenter une activation mastocytaire systémique aiguë. Valent et al. (2019) recommandent de l’interpréter par rapport à la valeur basale individuelle selon la formule : tryptase percritique ≥ (1,2 × tryptase basale) + 2 ng/mL. Une personne dont la tryptase basale est de 5 ng/mL peut ainsi présenter une augmentation significative à 8 ng/mL, même si cette valeur reste dans la plage de référence habituelle. À l’inverse, une augmentation de 20 à 22 ng/mL n’est pas suffisante. Le prélèvement aigu doit être réalisé dans les premières heures de l’épisode, idéalement autour de 1 à 2 heures lorsqu’il est possible de le faire et, en pratique, dans les 4 heures suivant le début des manifestations. Il doit être comparé à une valeur basale obtenue après résolution de l’épisode, classiquement au moins 24 heures après la disparition des symptômes. Une tryptase basale élevée répond à une autre question : elle peut être influencée par la masse mastocytaire, certains déterminants génétiques, une maladie hématologique ou d’autres facteurs et ne traduit pas nécessairement une activation mastocytaire permanente.

L’alpha-tryptasémie héréditaire (HαT), liée à une augmentation du nombre de copies de TPSAB1 codant l’alpha-tryptase, illustre bien cette distinction. Lyons et al. (2016) avaient initialement décrit, dans des familles sélectionnées présentant une élévation héréditaire de la tryptase basale, un ensemble de manifestations comprenant notamment flush et prurit, dysautonomie, troubles gastro-intestinaux fonctionnels, douleurs chroniques et anomalies du tissu conjonctif incluant l’hypermobilité. Ces observations ont ensuite été nuancées. Chollet et Akin (2022), dans une population issue notamment d’une biobanque non sélectionnée, retrouvaient une HαT chez 7,5 % des sujets sans identifier de phénotype symptomatique spécifique ; l’élévation de la tryptase basale constituait l’association la plus constante.

Koch et al. (2026), dans une population beaucoup plus sélectionnée de patients d’un centre d’allergologie présentant une tryptase basale élevée, ont cependant observé un fardeau symptomatique supérieur chez les porteurs d’HαT, notamment concernant fatigue, difficultés de concentration, manifestations digestives, palpitations et dysrégulation orthostatique. Les différences entre ces travaux montrent surtout combien le phénotype observé dépend de la population étudiée. Elles ne permettent pas d’assimiler l’HαT à un SAMA ni d’en faire à elle seule le lien génétique expliquant dysautonomie, hypermobilité et symptômes multisystémiques. Valent et al. (2023) ont par ailleurs proposé une plage physiologique de tryptase basale d’environ 1 à 15 ng/mL lorsqu’une population asymptomatique comprenant des porteurs d’HαT est prise en compte. L’HαT apparaît donc surtout comme un trait génétique susceptible de modifier certains phénotypes et la sévérité de réactions mastocytaires dans des contextes particuliers.

Une tryptase normale ne permet toutefois pas d’exclure toute activation mastocytaire. Certaines activations locales ou certains profils sécrétoires peuvent ne pas entraîner d’augmentation détectable de tryptase circulante. D’autres médiateurs peuvent être recherchés, notamment la N-méthylhistamine urinaire, le leucotriène E4 ou des métabolites de la prostaglandine D2. Leur intérêt est réel, mais leur standardisation et leur validation diagnostique restent moins robustes. Castells et al. (2024) considèrent précisément le développement de nouveaux biomarqueurs comme l’un des enjeux importants du domaine. La position actuelle doit donc éviter deux excès : considérer qu’une tryptase normale exclut toute participation mastocytaire ou, à l’inverse, considérer qu’elle démontre implicitement une forme de SAMA que les biomarqueurs actuels seraient incapables de détecter.

La définition même du syndrome reste discutée. Afrin et al. (2021) ont proposé des critères plus larges, souvent qualifiés de « consensus-2 », en considérant que les critères ECNM/AIM identifient essentiellement les formes systémiques aiguës les plus marquées et peuvent méconnaître des formes chroniques. Afrin et al. (2026) maintiennent cette position et considèrent les maladies d’activation mastocytaire comme probablement sous-diagnostiquées. Cette controverse est légitime, mais elle ne signifie pas que les différentes définitions disposent actuellement du même degré de validation.

L’estimation souvent reprise d’une prévalence proche de 17 % dans la population générale provient notamment du travail de Molderings et al. (2013). Dans cette étude, la maladie d’activation mastocytaire dans la population générale était suspectée à partir de symptômes auto-rapportés. Il ne s’agissait pas d’une prévalence de SAMA confirmés selon des critères biologiques et cliniques prospectifs. Ce chiffre ne peut donc pas être considéré comme une estimation validée de la prévalence du SAMA.

Les études portant sur des patients adressés pour suspicion de SAMA montrent d’ailleurs l’importance de cette distinction. Buttgereit et al. (2022) ont évalué prospectivement 100 patients rapportant au total 87 symptômes différents, principalement fatigue, douleurs ou faiblesse musculosquelettiques et douleurs abdominales ; seuls deux répondaient finalement aux critères diagnostiques du SAMA. Zaghmout et al. (2024), dans une population de 703 patients adressés pour suspicion de maladie mastocytaire, ont identifié 31 cas de SAMA idiopathique, soit 4,4 %. Ces résultats ne permettent pas d’estimer la prévalence du syndrome dans la population générale, mais ils montrent que les manifestations chroniques multisystémiques possèdent une faible spécificité diagnostique lorsqu’elles ne sont pas associées à des épisodes caractéristiques et à une documentation biologique.

2. POTS, hypermobilité et SAMA

L’association entre syndrome de tachycardie orthostatique posturale (POTS) et hypermobilité ou syndrome d’Ehlers-Danlos (EDS) est retrouvée dans plusieurs cohortes. Miller et al. (2020), chez 91 patients atteints de POTS évalués selon les critères du hEDS de 2017, retrouvaient un hEDS chez 31 % des patients et une hypermobilité articulaire généralisée supplémentaire chez 24 %. La revue systématique de Kwok et al. (2026) confirme désormais que POTS et EDS coexistent fréquemment, tout en montrant une très forte hétérogénéité entre les populations. Dans les études retenues, la fréquence du POTS chez les patients EDS variait de 17,5 à 92,7 %, tandis que celle de l’EDS chez les patients POTS variait de 17,9 à 50 %. Cette dispersion interdit de proposer une fréquence unique, mais renforce l’existence d’une association clinique entre les deux affections. Son mécanisme reste en revanche discuté : pooling veineux périphérique, modifications de la compliance vasculaire, hypovolémie, neuropathie autonome ou combinaison de plusieurs facteurs ont notamment été proposés.

L’ajout d’un SAMA à cette association est beaucoup moins solidement établi. Kucharik et Chang (2020) soulignaient déjà l’hétérogénéité des définitions diagnostiques utilisées et l’absence de mécanisme physiopathologique commun démontré. Farley et al. (2025), dans leur revue systématique consacrée aux associations entre POTS, EDS, maladies d’activation mastocytaire et HαT, ont examiné 200 publications, dont 92 textes complets, sans identifier d’étude répondant à l’ensemble de leurs critères diagnostiques prédéfinis permettant de confirmer cette association.

L’étude de Yao et al. (2025) illustre particulièrement bien le problème. Chez les mêmes 100 patients atteints de POTS, la fréquence du MCAS variait de 2 % avec les critères consensus-1 à 37 % avec une application conservatrice des critères consensus-2 et 87 % avec des critères principalement cliniques. Les auteurs interprètent cette différence comme un argument en faveur de critères moins restrictifs et rapportent une réponse thérapeutique dans les groupes diagnostiqués plus largement. Sur le plan méthodologique, une autre question doit néanmoins être posée : plus les critères du SAMA incluent fatigue, troubles digestifs, tachycardie, difficultés cognitives, céphalées ou intolérance à la chaleur, plus ils se superposent directement au phénotype du POTS. La coexistence individuelle d’un POTS, d’un hEDS et d’un SAMA est possible, mais les données actuelles ne permettent pas de considérer cette « triade » comme une entité physiopathologique démontrée. Le fait que l’association POTS–EDS soit désormais mieux documentée ne renforce pas, en lui-même, la composante mastocytaire du modèle.

3. Long COVID et EM/SFC

L’hypothèse mastocytaire du Long COVID repose sur plusieurs observations cohérentes mais de nature différente. Une activation mastocytaire a été décrite pendant certaines formes aiguës de COVID-19, notamment dans les atteintes pulmonaires sévères. Par ailleurs, des patients Long COVID présentent des manifestations qui chevauchent celles observées lors d’une libération de médiateurs mastocytaires. Le passage de ces observations à l’hypothèse d’un SAMA persistant nécessite cependant une démonstration spécifique.

Weinstock et al. (2021) ont montré chez 136 patients Long COVID un profil symptomatique proche de celui rapporté par des patients atteints de MCAS. L’étude ne démontrait toutefois pas l’existence d’une activation mastocytaire par des biomarqueurs spécifiques et documentait essentiellement une proximité phénotypique. Cette distinction est importante puisque fatigue, troubles cognitifs, palpitations, symptômes digestifs et céphalées sont fréquents dans le Long COVID et possèdent une faible spécificité pour une activation mastocytaire.

Lenning et al. (2024) ont directement comparé 24 patients Long COVID à 24 sujets ayant récupéré du SARS-CoV-2 en mesurant la β-tryptase et la carboxypeptidase A3. Aucune différence significative n’était retrouvée entre les groupes et les concentrations de ces marqueurs ne corrélaient pas avec l’intolérance à l’effort. L’effectif reste limité et l’étude ne permet pas d’exclure une activation intermittente, locale ou limitée à un sous-groupe ; elle ne soutient toutefois pas l’existence d’une activation mastocytaire systémique persistante chez la majorité des patients étudiés.

Les antihistaminiques ont fourni un autre argument en faveur de l’hypothèse. Glynne et al. (2022) avaient observé une amélioration symptomatique chez certains patients Long COVID traités par antagonistes H1 et H2, mais dans une étude observationnelle. L’essai randomisé STIMULATE-ICP publié par Wall et al. en 2026 apporte une information plus robuste. Parmi 778 participants randomisés, l’association famotidine–loratadine entraînait à 12 semaines une réduction supplémentaire de 1,48 point de la Fatigue Assessment Scale par rapport au groupe sans médicament étudié, différence statistiquement significative mais de faible amplitude. Douze semaines après l’arrêt du traitement, la différence n’était plus significative. Ce résultat montre qu’une modulation histaminergique peut avoir un intérêt symptomatique chez certains patients, sans démontrer pour autant un SAMA. L’histamine possède des fonctions neurologiques, immunitaires, digestives et cardiovasculaires qui ne sont pas spécifiques d’une maladie mastocytaire.

La situation est encore moins établie pour l’encéphalomyélite myalgique/syndrome de fatigue chronique (EM/SFC). Le chevauchement clinique avec une partie du Long COVID, notamment autour du malaise post-effort, est bien documenté, mais aucune signature mastocytaire systémique ne permet actuellement de faire du SAMA un mécanisme général de l’EM/SFC. La question la plus intéressante est probablement celle de l’existence éventuelle d’un sous-groupe présentant une activation mastocytaire objectivable plutôt que celle d’une explication mastocytaire globale de ces syndromes.

4. Microbiote, barrière intestinale et infections

Les interactions entre microbiote, épithélium intestinal et mastocytes sont bien documentées. Les mastocytes sont présents dans la lamina propria, à proximité des fibres nerveuses, des vaisseaux et des autres cellules immunitaires. Plusieurs études réalisées dans le syndrome de l’intestin irritable ont retrouvé, chez certains patients, une augmentation de leur densité ou de leur activité, leur proximité avec les fibres nerveuses et des associations avec l’hypersensibilité viscérale ou la perméabilité intestinale. Ces observations soutiennent une participation mastocytaire locale à certains phénotypes digestifs, mais ne démontrent pas un SAMA systémique.

Les résultats ne sont d’ailleurs pas uniformes. Vignali et al. (2024) ont montré que les surnageants de biopsies intestinales de patients atteints de SII entraînaient une activation neuronale caractéristique, mais que celle-ci était indépendante de la densité mastocytaire et de la concentration d’histamine. Les échantillons provenant de patients atteints de mastocytose ne reproduisaient pas le même profil. Ces données montrent que les mastocytes peuvent participer à certains mécanismes intestinaux sans constituer nécessairement l’élément déterminant de la pathologie.

Les interactions microbiote–mastocytes sont également bidirectionnelles. Des métabolites microbiens peuvent modifier leur fonctionnement et, inversement, les médiateurs mastocytaires peuvent influencer la barrière et l’environnement intestinal. Renga et al. (2018), dans des modèles portant sur Candida albicans, ont montré que l’axe IL-9–mastocyte pouvait participer selon le contexte soit à la tolérance mucosale, soit à l’inflammation et à la perturbation de la barrière. La relation ne peut donc pas être réduite à une séquence simple dans laquelle la dysbiose entraînerait nécessairement une activation mastocytaire pathologique.

La notion de « réactivation infectieuse » pose elle-même plusieurs problèmes. EBV et HSV sont des herpesvirus capables d’établir une véritable latence ; Candida albicans est généralement un commensal ou un pathobionte ; Borrelia burgdorferi ne possède pas un cycle de latence et de réactivation comparable à celui des herpesvirus ; la dysbiose n’est ni une infection ni un agent infectieux. Regrouper ces situations sous une même catégorie donne donc une unité artificielle à des phénomènes microbiologiques différents.

Les mastocytes peuvent par ailleurs participer à la défense anti-infectieuse. Aoki et al. (2013) ont montré dans un modèle murin d’infection par HSV-2 que les souris déficientes en mastocytes présentaient davantage de lésions, des charges virales plus importantes et une mortalité accrue. L’activation mastocytaire peut donc être secondaire à l’infection et participer au contrôle de celle-ci. Elle ne peut pas être systématiquement interprétée comme la cause d’une incapacité de l’hôte à contrôler l’agent infectieux.

Le cas d’EBV est particulièrement instructif. Ling et al. (2003) ont montré, dans un suivi longitudinal de sujets immunocompétents, que l’excrétion intermittente d’EBV peut être observée chez des adultes en bonne santé. Obel et al. (1996), chez 191 patients présentant un profil sérologique interprété comme une réactivation, retrouvaient des manifestations cliniques très hétérogènes et considéraient que ce profil pouvait surtout traduire une activation immunitaire non spécifique. Avant de rechercher pourquoi un éventuel SAMA provoquerait une « réactivation EBV », il faut donc démontrer que cette réactivation existe réellement, qu’elle possède une signification clinique et qu’elle est liée aux symptômes. La séquence SAMA → perte de contrôle immunitaire → réactivation EBV → maladie chronique reste à ce jour hypothétique.

5. Mastocytes, système nerveux et neuro-inflammation

Les interactions entre mastocytes et système nerveux sont bien établies expérimentalement. Les mastocytes sont présents notamment dans les méninges et à proximité des structures neurovasculaires, et leurs médiateurs peuvent influencer les neurones, l’endothélium et la microglie. Zhang et al. (2012) ont montré in vitro que la tryptase pouvait activer la microglie via PAR-2 et stimuler la production de médiateurs inflammatoires. Esposito et al. (2001) ont observé chez le rat qu’un stress aigu augmentait la perméabilité de la barrière hématoencéphalique parallèlement à une activation mastocytaire et que la stabilisation des mastocytes diminuait cette réponse.

Ces travaux démontrent la possibilité de mécanismes neuro-immunitaires impliquant les mastocytes. Ils ne permettent toutefois pas d’attribuer de manière générale les troubles cognitifs, la fatigue ou les manifestations neuropsychiatriques des maladies chroniques à une activation mastocytaire. La microglie peut être activée par de nombreux signaux indépendants des mastocytes, notamment des infections, des lésions neuronales, des cytokines périphériques, des signaux endothéliaux ou des modifications de l’activité neuronale. Une activation microgliale ne permet donc pas de déduire l’existence d’un SAMA en amont.

Le terme « neuro-inflammation » lui-même mérite d’être utilisé avec précision. Il peut recouvrir une activation microgliale, une inflammation méningée, une perturbation endothéliale, une infiltration immunitaire ou une réponse secondaire à une lésion. Sans identification du compartiment, des cellules impliquées, des biomarqueurs et de la temporalité, il devient un concept très large dont la valeur explicative diminue. Une formulation comme « neuro-inflammation mastocytaire » n’est pertinente que si cette relation est effectivement démontrée dans la maladie étudiée.

6. Moisissures, toxiques et biomatériaux

Les expositions environnementales peuvent provoquer des maladies bien établies. Les moisissures interviennent dans les rhinites allergiques, l’asthme, certaines pneumopathies d’hypersensibilité et, dans des contextes particuliers, des infections opportunistes. Certains toxiques possèdent des effets neurologiques, endocriniens ou immunitaires documentés, tandis que les biomatériaux induisent une réponse locale de l’hôte. La question spécifique au SAMA n’est donc pas de savoir si l’environnement peut affecter la santé, mais si ces effets passent généralement par une activation mastocytaire systémique chronique.

Certaines spores et certains constituants fongiques peuvent stimuler ou potentialiser la libération de médiateurs mastocytaires dans des modèles expérimentaux. Ces données sont cohérentes avec certaines manifestations allergiques respiratoires, mais elles ne démontrent pas que l’exposition à des moisissures dans un bâtiment provoque généralement un SAMA responsable de fatigue, troubles cognitifs ou symptômes multisystémiques. Il faut également distinguer l’exposition à des spores fongiques d’une exposition toxicologique à des mycotoxines, dont les mécanismes et les niveaux d’exposition ne sont pas identiques.

Des études ont également décrit un chevauchement entre les symptômes attribués au MCAS et ceux de l’intolérance chimique. Ce résultat reste difficile à interpréter lorsque les deux entités sont elles-mêmes définies par de nombreux symptômes multisystémiques peu spécifiques. Une démonstration plus solide nécessiterait de montrer qu’une exposition déterminée provoque de manière reproductible une libération de médiateurs mastocytaires chez les sujets symptomatiques mais pas chez des témoins comparables.

La situation des biomatériaux est différente. Tang et al. (1998) ont démontré expérimentalement que les mastocytes participent à la réponse inflammatoire aiguë autour de certains matériaux implantés. Cette réaction est cohérente avec leur fonction dans la réponse à corps étranger et ne constitue pas, à elle seule, une maladie mastocytaire systémique. Dans le breast implant illness, Bird et Niessen (2022) ont observé une amélioration symptomatique après explantation et Nagy et al. (2024) ont décrit une augmentation du nombre de mastocytes dans certaines capsules péri-implantaires. Ces résultats justifient des recherches complémentaires mais ne permettent pas actuellement d’assimiler le breast implant illness à un SAMA. Une capsule inflammatoire entourant un corps étranger ne constitue pas, par sa seule richesse en mastocytes, la démonstration d’une activation systémique responsable des symptômes généraux.

7. De la plausibilité biologique à la causalité clinique

Une grande partie des difficultés rencontrées dans ce domaine tient moins à l’existence des données qu’à la manière dont elles sont reliées. Les mastocytes peuvent modifier une barrière, le microbiote influence l’immunité, les infections peuvent activer les mastocytes, la tryptase peut agir sur la microglie, le stress influence certaines réponses mastocytaires et des biomatériaux provoquent une réaction inflammatoire dans laquelle les mastocytes peuvent intervenir. Chacune de ces observations peut être juste sans que leur assemblage établisse une chaîne causale unique reliant dysbiose, activation mastocytaire, neuro-inflammation, perte de contrôle infectieux et maladie chronique.

Plusieurs glissements méthodologiques doivent donc être évités. Une activation locale ne doit pas être assimilée à une activation systémique. La présence accrue de mastocytes dans un tissu ne renseigne pas directement sur leur activité sécrétoire. Une réponse cellulaire in vitro montre une possibilité biologique, mais ne démontre ni que les concentrations correspondantes sont atteintes chez l’être humain ni que le mécanisme explique les symptômes. Une association n’établit pas davantage la direction causale : A peut provoquer B, B peut provoquer A, un troisième mécanisme peut influencer les deux, ou l’association peut être partiellement construite par les critères utilisés pour définir les populations. Hill (1965) rappelait déjà l’importance de la temporalité, de la cohérence et de la reproductibilité dans l’interprétation causale des associations.

La même prudence doit s’appliquer aux symptômes. Fatigue, brouillard cérébral, palpitations, douleurs ou troubles digestifs peuvent être observés chez des patients atteints de SAMA, mais ils sont communs à de nombreuses autres pathologies et ne constituent pas des biomarqueurs mastocytaires. Les données de Buttgereit et al. (2022), avec seulement deux SAMA confirmés parmi 100 patients adressés pour suspicion malgré une symptomatologie très riche, illustrent directement cette faible spécificité.

La réponse thérapeutique pose un problème comparable. Une amélioration sous antihistaminique indique qu’une voie histaminergique contribue probablement à certaines manifestations ; elle ne suffit pas à démontrer l’existence d’un SAMA. L’essai STIMULATE-ICP en fournit un bon exemple : un bénéfice symptomatique faible sous blocage H1-H2 peut être observé dans le Long COVID sans documentation préalable d’une activation mastocytaire systémique.

Enfin, l’hypothèse de formes actuellement mal détectées doit rester une hypothèse. Il est possible que les critères actuels ne couvrent pas l’ensemble des phénotypes mastocytaires. Cette possibilité justifie la recherche de nouveaux biomarqueurs, mais elle ne permet pas de transformer l’absence de preuve biologique en preuve indirecte d’un SAMA « à biomarqueurs négatifs ». À défaut d’un standard indépendant, une hypothèse qui reste valide quel que soit le résultat des investigations devient progressivement difficile à tester et à réfuter.

8. Ce que le SAMA explique réellement

Le SAMA possède néanmoins un territoire clinique bien établi. Son expression la plus caractéristique reste celle d’épisodes systémiques récurrents, relativement aigus, souvent proches du spectre de l’anaphylaxie et associés à une libération objectivable de médiateurs. Akin et al. (2026) distinguent plusieurs situations : les formes secondaires, lorsqu’un mécanisme identifiable comme une réaction allergique provoque l’activation mastocytaire ; les formes clonales, associées à une population mastocytaire anormale ; et les formes idiopathiques, lorsque les critères du syndrome sont remplis sans cause secondaire ou clonale identifiée.

Les formes idiopathiques existent, mais les travaux de Buttgereit et al. (2022) et Zaghmout et al. (2024) montrent qu’elles représentent une minorité des patients adressés pour suspicion de maladie mastocytaire selon les critères consensuels. Le phénotype le plus convaincant reste celui d’épisodes bien individualisables associant plusieurs systèmes et permettant une documentation biologique contemporaine des manifestations.

Des symptômes chroniques peuvent également accompagner une maladie mastocytaire démontrée. Cela ne signifie pas que ces mêmes symptômes permettent d’établir le diagnostic en l’absence d’autres éléments. La fatigue, les céphalées ou les symptômes digestifs observés chez un patient ayant une maladie mastocytaire confirmée peuvent légitimement être étudiés comme manifestations potentielles de cette maladie. Utiliser ces symptômes pour déduire une maladie mastocytaire chez un patient sans biomarqueur ou épisode caractéristique constitue un raisonnement différent. Un symptôme peut être fréquent dans une maladie sans être spécifique de cette maladie.

Il apparaît ainsi utile de distinguer plusieurs niveaux d’attribution : une implication forte lorsque l’activation systémique est objectivée ; une implication probable chez un patient dont la maladie mastocytaire est déjà démontrée ; une participation locale possible dans certaines pathologies ; une hypothèse physiopathologique lorsque les données sont essentiellement précliniques ; et enfin une extrapolation lorsque des symptômes non spécifiques ou une réponse thérapeutique sont utilisés seuls pour conclure à un SAMA. Cette hiérarchie n’est pas une nouvelle classification diagnostique ; elle permet simplement de ne pas attribuer le même poids à des observations de nature différente.

9. Conséquences pour la pratique clinique

Devant une suspicion de SAMA, la première étape consiste à préciser la nature des manifestations. La présence d’épisodes bien individualisés associant rapidement plusieurs systèmes — cutané ou muqueux, digestif, respiratoire ou cardiovasculaire — est beaucoup plus évocatrice d’une libération systémique de médiateurs que la seule association de fatigue chronique, douleurs, ballonnements, difficultés cognitives et intolérance orthostatique.

Lorsqu’un épisode compatible survient, une tryptase percritique comparée à une valeur basale reste l’élément biologique de référence. D’autres médiateurs peuvent compléter l’exploration selon le contexte. Si une activation mastocytaire est documentée, l’étape suivante consiste à rechercher sa cause : allergie, médicament, venin, mastocytose, anomalie clonale ou autre mécanisme secondaire. L’HαT peut être recherchée lorsque le contexte clinique et la tryptase basale le justifient. La réponse aux traitements antimédiateurs est ensuite intégrée au tableau sans être utilisée isolément comme preuve diagnostique.

Cette démarche permet également de maintenir ouvert le diagnostic différentiel lorsque les critères ne sont pas remplis. Attribuer trop rapidement une maladie chronique à un SAMA peut conduire à multiplier les analyses, les restrictions alimentaires, les évictions environnementales ou les traitements sans avoir identifié le mécanisme responsable. L’erreur inverse doit également être évitée, car certaines maladies mastocytaires, en particulier dans le contexte d’anaphylaxies sévères ou de mastocytoses, nécessitent une reconnaissance précise. L’objectif n’est donc ni d’élargir systématiquement ni de restreindre systématiquement le diagnostic, mais d’en augmenter la précision.

Discussion

Les recherches sur les mastocytes ont profondément modifié notre compréhension de ces cellules. Leur rôle dépasse largement celui de l’allergie immédiate et leur implication dans les interactions entre immunité, barrières, microbiote, système nerveux et environnement est aujourd’hui bien établie. Cette polyvalence ne doit cependant pas conduire à considérer le mastocyte comme la cause centrale de toute maladie chronique complexe.

Le même raisonnement pourrait être appliqué aux mitochondries, au microbiote, à l’endothélium ou au système nerveux autonome. Tous constituent des nœuds biologiques importants et participent à de nombreuses maladies, mais leur présence dans un réseau physiopathologique n’établit pas leur primauté causale. Une cellule carrefour n’est pas nécessairement une cellule à l’origine du système pathologique.

Une approche réellement systémique devrait au contraire renforcer l’exigence méthodologique. Il faut déterminer quels mécanismes précèdent la maladie, lesquels apparaissent secondairement, lesquels entretiennent les symptômes et lesquels ne constituent que des marqueurs associés. La temporalité est ici essentielle. Une dysbiose, une activation immunitaire ou une modification mastocytaire mesurée plusieurs années après le début d’une maladie ne permet pas, à elle seule, d’en déterminer l’origine. Il en va de même d’une activation cellulaire observée dans un tissu inflammatoire : elle peut être causale, amplificatrice, compensatoire ou simplement secondaire au processus pathologique.

La controverse entre critères diagnostiques restrictifs et critères élargis du SAMA doit donc rester une controverse scientifique. Des critères trop restrictifs peuvent éventuellement méconnaître certains patients, tandis que des critères trop larges réduisent la spécificité du diagnostic. L’étude de Yao et al. (2025), dans laquelle une même population POTS passe de 2 % à 87 % de MCAS selon la définition utilisée, montre clairement que ce débat ne peut être résolu par la seule multiplication des symptômes compatibles. Les différentes définitions doivent être confrontées à des marqueurs indépendants, à une évolution clinique spécifique et à une réponse thérapeutique suffisamment discriminante.

La recherche d’endotypes paraît probablement plus pertinente que la recherche d’une explication unique. Le Long COVID, l’EM/SFC, le POTS ou le SII regroupent des populations hétérogènes. La question n’est probablement pas de savoir si chacune de ces maladies « est mastocytaire », mais s’il existe en leur sein un sous-groupe présentant une activation mastocytaire objectivable, associée à un profil clinique particulier et à une réponse thérapeutique spécifique. Castells et al. (2024) placent précisément cette caractérisation des phénotypes et endotypes parmi les besoins actuels du domaine.

Une telle démarche nécessiterait idéalement de définir la maladie indépendamment du SAMA, de documenter prospectivement l’activation mastocytaire avant traitement, d’étudier sa relation temporelle avec les manifestations, de comparer les patients présentant ou non cette signature et enfin de déterminer si cette caractérisation prédit une réponse particulière aux traitements dirigés contre les médiateurs mastocytaires. Elle permettrait d’identifier une véritable composante mastocytaire lorsqu’elle existe sans l’étendre artificiellement à l’ensemble d’une maladie.

Conclusion

Le SAMA est une entité clinique réelle et les mastocytes jouent un rôle beaucoup plus large que celui qui leur était traditionnellement attribué. Ces deux constats doivent cependant rester distincts. Une activation mastocytaire locale n’est pas un SAMA systémique ; une donnée obtenue in vitro ne démontre pas une causalité clinique ; une association ne permet pas d’établir le sens de la relation ; un symptôme n’est pas un biomarqueur et une amélioration sous antihistaminique n’est pas un test diagnostique spécifique.

Les données actuelles ne permettent pas de considérer le SAMA comme un mécanisme unificateur du POTS, du hEDS, du Long COVID, de l’EM/SFC, de la dysbiose, des réactivations infectieuses, de la neuro-inflammation ou des hypersensibilités environnementales. Dans plusieurs de ces domaines, une participation mastocytaire reste néanmoins plausible et mérite d’être étudiée avec des outils adaptés.

Les critères diagnostiques actuels ne sont probablement pas définitifs. De nouveaux biomarqueurs et la caractérisation de nouveaux endotypes pourront modifier notre compréhension du syndrome. Mais une hypothèse encore non démontrée doit rester présentée comme telle. Le fait qu’un mécanisme soit biologiquement plausible ne permet pas de présumer qu’il constitue le mécanisme dominant chez un patient.

L’enjeu n’est finalement pas de savoir si les mastocytes peuvent participer à une maladie : ils le peuvent dans de très nombreuses situations. La question réellement utile est de déterminer quelle place ils occupent chez un patient donné, comment cette participation peut être objectivée et dans quelle mesure elle modifie la compréhension ou la prise en charge de sa maladie. C’est à cette condition que le SAMA peut rester un concept clinique utile sans devenir une explication générale des maladies chroniques complexes.

Note sur l’aide à la rédaction

Cet article s’appuie sur mon expérience clinique, mes observations en consultation et une relecture critique de la littérature scientifique disponible. Une aide par intelligence artificielle a été utilisée comme outil de structuration, de reformulation et de contrôle de cohérence rédactionnelle. Le choix de l’angle, l’interprétation clinique, la sélection des références, les nuances apportées et la responsabilité finale du contenu relèvent entièrement de l’auteur.

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