L’intolérance à l’histamine est aujourd’hui fréquemment évoquée devant des tableaux associant, à des degrés variables, douleurs abdominales, ballonnements, diarrhée, flush, prurit, urticaire, rhinorrhée, céphalées, palpitations, hypotension ou fatigue. La diamine oxydase (DAO) occupe une place centrale dans le modèle proposé : une capacité insuffisante à dégrader l’histamine alimentaire au niveau intestinal favoriserait son absorption, augmenterait l’exposition des tissus et provoquerait des manifestations dépendant de ses différents récepteurs.

Ce modèle ne repose pas sur une physiologie imaginaire. L’histamine alimentaire existe, la DAO participe réellement à son catabolisme, certaines situations pathologiques peuvent altérer l’intégrité de la muqueuse intestinale et l’exposition à des quantités importantes d’histamine provoque des symptômes chez l’être humain. Des variants du gène AOC1, qui code la DAO, peuvent également modifier l’expression ou l’activité enzymatique. Enfin, le microbiote intestinal comprend des microorganismes capables de produire de l’histamine à partir de l’histidine.

La question scientifique est de déterminer dans quelle mesure ces éléments biologiques s’articulent effectivement chez un patient donné : symptômes multisystémiques, activité intestinale de la DAO, exposition à l’histamine, microbiote, génétique et biomarqueurs disponibles. Chacun de ces éléments peut être biologiquement plausible ; leur convergence et leur valeur clinique doivent être examinées séparément.

Cette réserve ne conduit pas à nier l’existence de réactions à l’histamine ingérée. Elle oblige à définir ce qui est effectivement objectivé. Les recommandations communes des sociétés allemande, autrichienne et suisse d’allergologie emploient ainsi l’expression plus prudente de « réactions indésirables suspectées à l’histamine ingérée ». Elles soulignent qu’aucun paramètre biologique de routine ne permet actuellement de confirmer ou d’exclure cette hypothèse et que les restrictions alimentaires prolongées peuvent devenir disproportionnées lorsque le diagnostic est construit à partir de symptômes peu spécifiques ou d’un test isolé (Reese et al., 2021).

L’enjeu scientifique n’est donc pas de choisir entre deux affirmations globales — « l’intolérance à l’histamine existe » ou « elle n’existe pas » — mais de déterminer quels patients réagissent réellement à l’histamine alimentaire, par quels mécanismes, avec quelle reproductibilité et au moyen de quels outils suffisamment validés pour être utilisés en clinique.

Origine de la question clinique

Dans ma pratique clinique, j’ai été confronté à plusieurs reprises à des discordances entre certains marqueurs proposés dans l’exploration de l’intolérance à l’histamine — notamment la DAO sérique ou l’histamine fécale — et l’expression clinique observée. Des valeurs très basses ou très élevées n’étaient pas toujours accompagnées des symptômes attendus, tandis que l’évolution clinique ne semblait pas nécessairement suivre celle de ces paramètres. Ces observations, non systématisées, ne permettent évidemment aucune conclusion. Elles ont simplement constitué le point de départ d’une question : que sait-on réellement, aujourd’hui, de la relation entre exposition à l’histamine, activité de la DAO, microbiote, biomarqueurs disponibles et symptômes cliniques ? L’objectif de cette analyse est donc d’examiner, maillon par maillon, ce qui est établi, ce qui est associé et ce qui reste hypothétique.

DAO et HNMT : deux voies distinctes du métabolisme de l’histamine

L’histamine est formée par décarboxylation de la L-histidine sous l’action de l’histidine décarboxylase. Elle intervient dans la réponse immunitaire, la perméabilité vasculaire, la sécrétion gastrique, la neurotransmission et la régulation de plusieurs fonctions digestives. Ses effets dépendent notamment de sa concentration, de sa localisation et de l’expression des récepteurs H1, H2, H3 et H4 dans les tissus concernés.

Son inactivation repose principalement sur deux voies. La diamine oxydase, codée par AOC1, réalise une désamination oxydative de l’histamine et d’autres diamines. Elle est particulièrement exprimée dans l’intestin, le rein et le placenta et agit essentiellement dans le compartiment extracellulaire. Dans la muqueuse de l’intestin grêle, elle est associée aux entérocytes matures situés vers l’extrémité des villosités. Cette localisation rend cohérente l’hypothèse selon laquelle la DAO contribue à limiter le passage de l’histamine contenue dans la lumière digestive.

L’histamine-N-méthyltransférase, codée par HNMT, catalyse au contraire une méthylation intracellulaire utilisant la S-adénosylméthionine. Elle intervient dans de nombreux tissus, notamment là où l’activité DAO est faible ou absente, et représente la voie essentielle de dégradation dans le système nerveux central. DAO et HNMT ne sont donc ni interchangeables ni réductibles à deux marqueurs équivalents d’une même fonction. Elles agissent dans des compartiments différents et leur importance relative dépend du tissu et de l’origine de l’histamine.

Dans l’hypothèse d’une réaction à l’histamine alimentaire, la DAO intestinale possède une pertinence physiologique particulière. Mais cette pertinence n’autorise pas à assimiler trois mesures différentes : l’expression de AOC1 dans les entérocytes, l’activité réelle de la DAO dans la muqueuse intestinale et une activité ou une concentration attribuée à la DAO dans le sérum. La première est tissulaire, la deuxième fonctionnelle et locale, la troisième circulante et dépendante de la méthode analytique. La validité du passage de l’une à l’autre doit donc être examinée séparément.

De l’intoxication histaminique à l’hypersensibilité individuelle

L’intoxication histaminique alimentaire, classiquement associée à certains poissons mal conservés, démontre qu’une exposition orale importante peut provoquer flush, céphalées, palpitations, symptômes digestifs, prurit, urticaire ou hypotension. Elle relève toutefois d’un excès de dose susceptible d’affecter toute personne et ne constitue pas la preuve d’un déficit individuel en DAO.

La quantité déclenchant des symptômes ne peut pas être ramenée à un seuil universel. Elle dépend de la dose, de la matrice alimentaire, de la vitesse d’ingestion, de la présence d’alcool ou d’autres amines biogènes, de l’état de la muqueuse et probablement de facteurs individuels encore imparfaitement définis. Les concentrations d’histamine varient fortement entre deux aliments de même catégorie selon la fermentation, la maturation, la contamination microbienne, le stockage et la fraîcheur. Une liste fixe d’aliments « riches en histamine » ne reproduit donc qu’imparfaitement l’exposition réelle.

La présence simultanée d’autres amines ajoute un niveau de complexité. Dans des essais enzymatiques, la putrescine et la cadavérine ralentissent la dégradation de l’histamine par la DAO ; l’effet de la tyramine, de la spermidine et de la spermine apparaît surtout à des rapports de concentration élevés (Sánchez-Pérez et al., 2022b). Ces résultats fournissent un mécanisme possible de compétition entre substrats, mais ils restent obtenus in vitro et ne permettent pas de transformer chaque aliment contenant une autre amine en déclencheur clinique démontré.

La notion d’« aliment histamino-libérateur » est plus fragile encore. Elle suppose que des aliments pauvres en histamine provoquent une libération endogène significative d’histamine. Or les listes disponibles sont hétérogènes et leur validation clinique est insuffisante. Le consensus de Reese et al. (2021) ne considère pas cette catégorie comme suffisamment établie pour justifier des exclusions systématiques. Confondre contenu en histamine, compétition entre amines et libération endogène supposée conduit à des régimes qui éliminent simultanément des aliments pour trois mécanismes différents, dont un seul est directement mesurable dans l’aliment.

Un tableau clinique plausible, mais très peu spécifique

Les symptômes attribués à l’histamine sont compatibles avec les effets connus de cette amine. Leur problème n’est pas leur plausibilité, mais leur faible spécificité. Ballonnements, douleurs abdominales, diarrhée, céphalées, prurit, flush, palpitations ou fatigue peuvent survenir dans des allergies alimentaires, une urticaire chronique, une mastocytose, un syndrome d’activation mastocytaire, une maladie cœliaque, une maladie inflammatoire intestinale, une malabsorption glucidique, un syndrome de l’intestin irritable, une migraine, des effets médicamenteux ou des troubles autonomiques. Ils peuvent également fluctuer spontanément et être modulés par le repas indépendamment de sa teneur en histamine.

La relation temporelle avec l’alimentation est donc nécessaire, mais elle ne suffit pas. Une hypothèse forte devrait reposer sur des réactions reproductibles après des expositions comparables, une amélioration lors d’une réduction ciblée de l’exposition et une réapparition lors d’une réintroduction, après examen des diagnostics différentiels. Même cette séquence reste une démonstration clinique de sensibilité alimentaire ; elle n’identifie pas automatiquement le mécanisme enzymatique responsable.

Les provocations contrôlées illustrent cette difficulté. Komericki et al. (2011) ont d’abord soumis des patients à une provocation ouverte avec 75 mg d’histamine, puis inclus les 39 répondeurs dans une étude randomisée, en double aveugle et croisée. Les symptômes principaux et secondaires n’étaient pas reproductibles de manière cohérente lors des provocations en aveugle. Un signal favorable de la DAO apparaissait sur le score symptomatique total, mais le critère principal de reproductibilité n’était pas atteint et la dose utilisée était suffisamment élevée pour déclencher des manifestations chez des sujets sains dans d’autres travaux. Cette étude ne valide donc ni un profil symptomatique spécifique ni une procédure diagnostique standardisée.

Bent et al. (2023) ont apporté des données plus directement cliniques chez 59 patients adressés pour suspicion d’intolérance à l’histamine. Lors d’une provocation à l’histamine contrôlée par placebo en simple aveugle, 37 participants, soit 62,7 %, ont développé des symptômes sous placebo. L’hypothèse a été exclue chez 50 patients, soit 84,7 %. Quatre personnes présentaient des signes objectifs après histamine mais non après placebo et furent classées comme cas « plausibles » ; cinq autres furent classées comme cas « possibles » après analyse individuelle. La DAO sérique tendait à être plus basse dans ces deux sous-groupes, mais avec une variabilité et un chevauchement trop importants pour établir le diagnostic. L’étude ne prouve pas que toute réaction suspectée est un effet d’attente. Dans cette cohorte, l’histoire clinique et l’amélioration déclarée sous régime présentaient toutefois une spécificité insuffisante pour identifier les patients réagissant spécifiquement à la provocation histaminique.

À l’inverse, Tamasi et Kalabay (2025), dans une étude non randomisée et quasi expérimentale en médecine générale, ont interrogé 217 patients au moyen de 120 questions et identifié 77 patients chez lesquels les symptômes étaient associés à des repas riches en histamine. Ils décrivent des associations multisystémiques répétitives, avec notamment symptômes respiratoires, ballonnements, céphalées, fatigue, somnolence postprandiale, manifestations cutanées et troubles digestifs, ainsi qu’une amélioration progressive sous alimentation personnalisée. Ces observations soutiennent l’existence possible d’un phénotype clinique reconnaissable dans certaines populations. Leur valeur diagnostique reste toutefois limitée par l’absence de randomisation, de double aveugle et de provocation standardisée contre placebo ; elles décrivent un phénotype clinique cohérent sans établir sa spécificité par rapport à d’autres syndromes postprandiaux.

Le test de provocation lui-même n’est pourtant pas devenu un standard de routine. Il n’existe pas de protocole consensuel déterminant une dose qui resterait asymptomatique chez la majorité des témoins tout en discriminant les patients. La dose de 75 mg utilisée dans plusieurs études a provoqué des symptômes chez cinq des dix volontaires saines étudiées par Wöhrl et al. (2004). Une dose trop élevée risque donc de mesurer un effet pharmacologique de l’histamine plutôt qu’une susceptibilité anormale. La provocation doit en outre être médicalement encadrée lorsque des manifestations systémiques sont possibles.

DAO sérique : association biologique possible, substitut intestinal non validé

La mesure de la DAO sérique est largement proposée avec des seuils tels que 3 ou 10 U/mL. Ces seuils donnent l’impression d’une classification physiopathologique simple : déficit sévère, déficit probable ou activité normale. Plusieurs problèmes empêchent cependant de les interpréter comme une mesure directe de la capacité intestinale à dégrader l’histamine.

Premièrement, les méthodes ne quantifient pas toutes la même grandeur. Certaines déterminent une activité enzymatique à partir d’un substrat, d’autres une concentration immunoréactive, et les unités ou seuils fournis par les fabricants ne sont pas nécessairement interchangeables. Deuxièmement, la DAO est principalement une enzyme tissulaire et extracellulaire ; le consensus de Reese et al. (2021) rappelle que des anticorps monoclonaux spécifiques ont permis de la détecter dans l’intestin, le rein, le placenta et le plasma séminal, mais pas en quantité pertinente dans le sérum. Troisièmement, les données disponibles ne permettent pas d’établir qu’un dosage sérique basal de DAO constitue un substitut validé de l’activité fonctionnelle de la DAO au niveau de la muqueuse de l’intestin grêle.

Certaines études observent néanmoins des associations. Arih et al. (2023) ont comparé 249 patients adressés pour suspicion d’intolérance et 50 témoins. Les 41 patients répondant à cinq critères cliniques de « forte probabilité » présentaient une DAO médiane de 8 U/mL, contre 10 U/mL dans le groupe de probabilité plus faible et 18 U/mL chez les témoins. Mais la comparaison la plus pertinente n’est pas seulement celle avec des témoins asymptomatiques. Pour distinguer les patients de forte et de faible probabilité, le seuil de 10 U/mL donnait une sensibilité de 71 % et une spécificité de 61 %, avec une aire sous la courbe de 0,667. Le seuil de 3 U/mL était très spécifique, mais sa sensibilité n’était que de 2 %. Surtout, la catégorie clinique utilisée comme référence ne constituait pas un étalon indépendant établi par provocation contrôlée. L’étude montre donc une association graduelle avec un phénotype clinique sélectionné, non la validation d’un diagnostic enzymatique.

L’étude populationnelle de van Odijk et al. (2023) fournit un contrepoint déterminant. Parmi 1 051 adultes issus de la population générale, 44 % présentaient une DAO inférieure au seuil de 10 U/mL, alors que très peu déclaraient des réactions aux aliments riches en histamine. Aucune association n’était retrouvée entre la DAO et ces réactions déclarées. L’âge et l’indice de masse corporelle influençaient par ailleurs les valeurs dans certains sous-groupes. Le fait qu’un seuil classe 44 % de cette population sous 10 U/mL alors que les réactions déclarées sont rares et non associées aux valeurs de DAO montre que sa capacité discriminante est faible lorsqu’il est utilisé isolément.

Rentzos et al. (2024) ont ensuite conduit une étude prospective croisée chez 18 patients diagnostiqués comme intolérants à l’histamine, avec trois semaines d’alimentation pauvre en histamine et trois semaines d’alimentation ordinaire, ainsi que neuf témoins sans restriction. Les douleurs digestives, les manifestations cutanées et le score symptomatique total diminuaient pendant la phase pauvre en histamine. En revanche, la DAO sérique ne différait ni significativement entre patients et témoins au départ, ni entre les phases alimentaires ; ses variations individuelles n’étaient pas liées au régime. Le bénéfice symptomatique observé ne validait donc pas la DAO circulante comme médiateur ou marqueur de la réponse.

Pinzer et al. (2018) avaient, pour leur part, réalisé des profils répétés au cours de la journée chez 33 patients suspects, 21 patients allergiques et 10 témoins. Huit des 33 patients suspects associaient une histamine plasmatique plus élevée et une DAO sérique plus basse, suggérant l’existence possible d’un sous-groupe biologique. Mais aucune corrélation n’était observée entre les plaintes subjectives et les paramètres sérologiques dans l’ensemble du groupe. Ce résultat soutient davantage l’hypothèse de phénotypes hétérogènes qu’un modèle diagnostique applicable à tous.

D’autres études apportent cependant des arguments plus favorables à l’utilisation clinique de la DAO sérique. Mušič et al. (2013) ont comparé 316 sujets présentant une suspicion clinique d’intolérance à l’histamine à 55 témoins et observé une activité DAO significativement plus basse chez les patients. Parmi 20 patients ayant une activité très basse et ayant suivi un régime pauvre en histamine pendant 6 à 12 mois, les symptômes rapportés ont disparu et l’activité DAO a augmenté. Cette concordance entre phénotype, intervention et évolution biologique soutient l’hypothèse d’un lien clinique. Elle ne permet toutefois pas, à elle seule, de déterminer la spécificité du marqueur puisque la sélection initiale reposait sur la suspicion clinique et que l’intervention n’était ni aveugle ni contrôlée.

Lackner et al. (2019) ont retrouvé, dans une analyse rétrospective de 101 patients, une augmentation de la DAO sérique après une alimentation réduite en histamine ; parmi les 63 répondants au questionnaire de suivi, 50 rapportaient une amélioration ou une disparition des symptômes, et l’augmentation de DAO était plus marquée chez les patients les plus observants. Ce résultat est cohérent avec une relation entre exposition alimentaire, symptômes et DAO, mais il contraste avec l’étude croisée prospective de Rentzos et al. (2024), dans laquelle la DAO ne variait pas systématiquement avec le régime malgré une amélioration clinique. Les deux résultats ne sont donc pas nécessairement incompatibles : ils montrent surtout que la relation entre régime, symptômes et DAO circulante reste variable selon les populations et les dessins d’étude.

Cucca et al. (2022) ont étudié rétrospectivement 192 patients présentant des symptômes compatibles, dont 146 ont été réévalués après six à huit mois. Les symptômes gastro-intestinaux et cutanés, souvent associés à des céphalées, étaient plus fréquents lorsque la DAO était inférieure à 10 U/mL ; la sévérité clinique était associée aux classes de DAO et les patients situés entre 3 et 10 U/mL présentaient la réduction symptomatique la plus importante après régime pauvre en histamine et/ou supplémentation en DAO. Cette étude apporte donc un argument en faveur d’une valeur clinique et potentiellement prédictive de la réponse clinique de la DAO. Sa nature rétrospective, l’absence d’un étalon diagnostique indépendant et l’association de plusieurs modalités thérapeutiques ne permettent cependant pas de transformer ces seuils en critère diagnostique autonome.

Un résultat particulièrement intéressant a été publié chez la femme enceinte. Duelo et al. (2025) ont suivi prospectivement 30 femmes diagnostiquées avec une intolérance à l’histamine avant, pendant et après la grossesse, sans leur imposer de régime pauvre en histamine pendant la gestation. Vingt-sept sur trente ont rapporté une amélioration, avec une diminution du nombre moyen de symptômes de 6,9 à 1,38, tandis que l’activité DAO sérique augmentait d’environ onze fois. Deux mois après l’accouchement, la DAO diminuait nettement et les symptômes tendaient à réapparaître. Cette évolution parallèle constitue l’un des arguments humains les plus cohérents en faveur d’un lien entre disponibilité de DAO et phénotype clinique. Elle reste observationnelle et la grossesse modifie simultanément de nombreux paramètres endocriniens, immunitaires, digestifs et alimentaires ; elle ne valide donc pas à elle seule un seuil diagnostique de DAO sérique, mais elle renforce nettement l’hypothèse d’un rôle physiopathologique de la DAO dans au moins certains phénotypes.

Les autres biomarqueurs proposés ne résolvent pas la difficulté. L’histamine plasmatique est instable, préanalytiquement exigeante et peut provenir de multiples compartiments ; lors de provocations, son évolution ne correspond pas de manière constante aux symptômes. La méthylhistamine urinaire dépend également de la voie HNMT et son interprétation est influencée par l’alimentation : le consensus de Reese et al. (2021) rappelle notamment que son excrétion peut augmenter avec un régime riche en protéines mais pauvre en histamine. Dans une étude pilote portant sur 32 patients considérés comme intolérants à l’histamine et 55 témoins, Sánchez-Pérez et al. (2022d) ont observé une excrétion urinaire de 1-méthylhistamine plus basse chez les patients, sans relation avec l’activité DAO sérique. Ce signal métabolomique est intéressant, mais il n’a pas été validé contre un étalon diagnostique indépendant et les auteurs le présentent comme un point de départ pour de nouvelles recherches, non comme un biomarqueur clinique établi. La persistance d’une papule au « histamine 50-prick test » pourrait renseigner sur la disparition locale d’une réaction cutanée, mais ne mesure pas la dégradation de l’histamine dans l’intestin. Enfin, une activité DAO mesurée directement dans une biopsie intestinale serait plus proche du mécanisme supposé, mais elle est invasive, insuffisamment standardisée et non validée comme test clinique prédictif.

Ainsi, une DAO sérique basse peut être considérée comme une information biologique complémentaire dans un contexte compatible. Elle ne démontre ni un déficit muqueux, ni une absorption excessive d’histamine, ni la causalité des symptômes. Une valeur normale ne permet pas davantage d’exclure tous les phénotypes possibles. Ce test ne doit donc être ni ignoré par principe, ni placé dans la position d’un critère confirmatoire qu’il n’a pas acquise.

Variants d’AOC1 : susceptibilité possible, pénétrance clinique incertaine

Plusieurs variants d’AOC1 ont été associés à une expression ou une activité DAO réduite. Cette observation rend plausible une contribution génétique aux différences interindividuelles de métabolisme. Elle ne suffit cependant pas à établir une relation déterministe entre génotype et symptômes.

Duelo et al. (2024) ont étudié quatre variants chez 100 adultes caucasiens présentant des symptômes attribués à l’histamine et 100 témoins. Au moins un variant était présent chez 79 % des patients, mais aussi chez 72 % des témoins. Aucun des quatre variants, considéré isolément, ne différait significativement entre les groupes. La simple présence d’un « allèle à risque » était donc trop fréquente pour constituer un test diagnostique.

L’étude apporte néanmoins une nuance qu’il ne faut pas supprimer. Les génotypes homozygotes pour au moins un variant étaient plus fréquents chez les patients que chez les témoins, 36 % contre 9 %, et l’homozygotie pour le variant promoteur rs2052129 était associée à une activité DAO plus basse. Un score de charge génétique élevée était également un peu plus fréquent chez les patients. Ces observations suggèrent qu’un effet cumulatif ou une homozygotie pourrait être plus pertinent que la présence d’un seul variant. Elles restent exploratoires : le recrutement était rétrospectif, le phénotype n’était pas confirmé par une provocation de référence et, parmi les 79 patients porteurs d’au moins un variant, seuls 34 présentaient une DAO sérique inférieure à 10 U/mL. Le nombre de variants portés ne corrélait pas globalement avec l’activité enzymatique.

Le génotypage peut donc informer sur une susceptibilité potentielle. Il ne prouve pas que le variant est exprimé de manière fonctionnelle dans la muqueuse, qu’il entraîne une exposition systémique anormale ou qu’il explique les symptômes. Il faut également employer les termes correctement : identifier un polymorphisme d’AOC1 ou d’HNMT relève de la génétique. Cela ne constitue pas une analyse épigénétique, qui porterait sur la régulation de l’expression sans modification de la séquence d’ADN.

Histamine fécale et microbiote : une réalité métabolique sans biomarqueur clinique validé

L’histamine présente dans les selles ne possède pas une origine unique. Elle peut provenir des aliments, des microorganismes, de cellules de l’hôte ou de sécrétions et débris tissulaires. Sa concentration finale dépend aussi de sa dégradation, de son absorption, de la quantité d’eau dans les selles, du transit, du moment du prélèvement, des conditions de conservation et de la méthode analytique. Une valeur fécale mesure donc un contenu résiduel dans une matrice complexe ; elle ne mesure directement ni la production totale, ni le flux absorbé, ni l’exposition des récepteurs tissulaires.

La production microbienne est indiscutable. Certaines bactéries possèdent une histidine décarboxylase et peuvent transformer l’histidine en histamine. Les analyses génomiques de Mou et al. (2021) ont identifié 117 espèces bactériennes potentiellement histaminogènes parmi plus de 36 000 génomes étudiés, tandis que d’autres travaux ont confirmé expérimentalement la production d’histamine par plusieurs espèces intestinales. Mais la présence d’un gène n’équivaut pas à son expression, l’abondance relative d’un taxon n’équivaut pas à un flux métabolique, et la production d’histamine n’est pas nécessairement pathologique. Certaines souches de Limosilactobacillus reuteri produisent par exemple de l’histamine et réduisent l’inflammation colique par un mécanisme dépendant du récepteur H2 dans un modèle murin (Gao et al., 2015). Ce résultat est préclinique et ne peut être extrapolé directement à l’être humain, mais il illustre que l’effet d’une histamine d’origine microbienne dépend de la souche, du contexte, de la concentration, du compartiment et du récepteur engagé.

Les études consacrées à l’intolérance à l’histamine restent petites. Schink et al. (2018) ont inclus 64 participants, mais seulement huit appartenaient au groupe défini comme intolérant à l’histamine ; les autres présentaient une hypersensibilité alimentaire, une allergie alimentaire ou étaient témoins. Le groupe « intolérant » montrait une diversité alpha réduite et certaines différences taxonomiques, mais aucune élévation significative de l’histamine fécale. Deux valeurs extrêmement élevées, supérieures à 24 000 ng/mL, étaient d’ailleurs observées chez un patient du groupe d’hypersensibilité et chez un patient allergique, non dans le groupe intolérant. Cette distribution illustre directement le manque de spécificité d’une valeur isolée.

Sánchez-Pérez et al. (2022a) ont comparé 12 femmes symptomatiques à 14 témoins. Les patientes présentaient une abondance relative supérieure de plusieurs taxons considérés comme capables de produire de l’histamine, notamment Staphylococcus, Proteus, certains membres des Enterobacteriaceae, Clostridium perfringens et Enterococcus faecalis. Pourtant, les concentrations fécales d’histamine ne différaient pas entre les groupes : 92 % des patientes et 71 % des témoins se situaient sous le seuil de référence de 959 ng/g employé par les auteurs. L’enrichissement taxonomique supposé histaminogène ne s’accompagnait donc pas d’un signal fécal discriminant.

Dans une étude pilote ultérieure, cinq femmes ont suivi neuf mois d’alimentation réduite en histamine avec supplémentation simultanée en DAO (Sánchez-Pérez et al., 2022c). Les symptômes et certains taxons potentiellement histaminogènes diminuaient. Avec cinq participantes, sans témoin et avec deux interventions concomitantes, l’étude ne permet toutefois pas de savoir si l’évolution du microbiote a provoqué l’amélioration, en a été la conséquence ou reflétait simplement la modification globale du régime.

D’autres travaux rendent l’hypothèse microbienne biologiquement intéressante sans valider l’« histamine fécale » comme test d’intolérance. De Palma et al. (2022) ont identifié, dans un sous-groupe de patients atteints de syndrome de l’intestin irritable, une production microbienne élevée d’histamine associée à Klebsiella aerogenes et à une hypersensibilité viscérale transmissible dans des modèles murins. Ce travail porte sur un mécanisme de douleur viscérale dans le SII, non sur la validation d’un seuil fécal d’intolérance à l’histamine. Il montre surtout que l’histamine microbienne peut participer à d’autres physiopathologies digestives.

Une concentration fécale élevée — qu’elle soit de 500, 1 000, 2 400 ou 25 000 ng/g — indique qu’une quantité d’histamine a été mesurée dans l’échantillon au moment du prélèvement. Elle ne permet pas, à elle seule, de déterminer si cette histamine est alimentaire, microbienne ou cellulaire, si elle a été produite récemment, quelle fraction a été absorbée, si elle a activé des récepteurs, si la DAO intestinale est déficiente ou si les mastocytes ont dégranulé. L’interpréter directement comme la preuve d’une intolérance alimentaire, d’un « défaut de dégradation » ou d’un syndrome d’activation mastocytaire constitue donc une extrapolation majeure.

Une approche plus récente consiste à mesurer non plus uniquement la DAO, mais une « capacité totale de dégradation de l’histamine » dans le sérum. Frost et al. (2025) ont comparé le test THAK®/THDC à l’histoire clinique et aux concentrations fécales d’histamine et rapporté une association entre de faibles valeurs de THDC et des concentrations fécales plus élevées. Cette observation est intéressante, mais elle ne constitue pas encore une validation diagnostique indépendante : l’histamine fécale n’est elle-même pas un étalon de référence établi et l’étude ne démontre pas que le test distingue prospectivement les patients lors d’une provocation contrôlée. Le dispositif est en outre breveté et deux auteurs déclarent être employés par l’entreprise qui le commercialise. Une validation prospective et indépendante reste donc nécessaire avant de lui attribuer une valeur diagnostique confirmatoire.

Médicaments et DAO : distinguer inhibition enzymatique et effet clinique

De longues listes de « médicaments inhibiteurs de DAO » circulent dans la littérature secondaire et sur Internet. Elles trouvent en partie leur origine dans des travaux anciens. Sattler et al. (1985) ont testé in vitro 164 des 341 médicaments présélectionnés et observé une inhibition de la DAO humaine ou canine par 61 substances, avec d’importantes différences entre molécules d’une même classe. Cette étude démontre une interaction enzymatique dans des conditions expérimentales ; elle ne démontre pas que chaque médicament provoque, aux doses thérapeutiques, un déficit intestinal cliniquement significatif.

L’extrapolation exige de connaître la concentration inhibitrice, l’exposition de la muqueuse, la liaison aux protéines, les métabolites, la durée du traitement et l’effet net in vivo. Il faut aussi distinguer inhibition de la DAO, libération d’histamine, réaction d’hypersensibilité au médicament et symptômes indésirables ressemblant à ceux attribués à l’histamine. Ces mécanismes différents sont fréquemment fusionnés dans une même liste.

Les données récentes invitent précisément à réexaminer ces classifications. Tobajas et al. (2023a) n’ont observé aucune inhibition directe de la DAO par l’ibuprofène, l’acide acétylsalicylique, le paracétamol, l’association aspirine-paracétamol-caféine, le naproxène, le zolmitriptan ou le sumatriptan dans leurs systèmes enzymatiques. Dans les cellules Caco-2, le naproxène réduisait la quantité de protéine DAO sans réduire son activité. La même équipe n’a pas mis en évidence d’inhibition par le méthylphénidate ou la lisdexamfétamine (Tobajas et al., 2023b). Ces études restent in vitro, utilisent une lignée cellulaire et impliquent des auteurs affiliés à une entreprise du secteur de la DAO ; elles ne démontrent donc pas l’absence de tout effet clinique. Elles montrent néanmoins que plusieurs affirmations reprises comme acquises ne résistent pas à une vérification expérimentale directe.

À l’inverse, certaines molécules sont des inhibiteurs enzymatiques puissants. Le nafamostat inhibe la DAO humaine recombinante à des concentrations nanomolaires dans plusieurs essais, ce qui fournit une interaction pharmacologique plausible (Boehm et al., 2022). Même dans ce cas, le passage à un risque clinique dépend du contexte d’exposition. La conduite raisonnable consiste donc à examiner individuellement les médicaments, leur temporalité et les données propres à la molécule, et non à interrompre un traitement nécessaire parce qu’il apparaît sur une liste générique.

Régime réduit en histamine : outil clinique possible, mais non preuve mécanistique

Une intervention alimentaire ciblée reste l’approche la plus cohérente lorsqu’une réaction à l’histamine ingérée est sérieusement suspectée. Son interprétation demande cependant de comprendre ce qu’elle modifie réellement. Réduire les aliments fermentés, maturés, mal conservés ou longuement stockés peut diminuer l’exposition à l’histamine. Mais un tel régime modifie souvent en même temps l’alcool, d’autres amines biogènes, les aliments transformés, les FODMAP, les additifs, la fraîcheur des produits, la charge lipidique, la régularité des repas et parfois la diversité alimentaire. Une amélioration clinique est donc pertinente pour le patient sans démontrer que l’histamine était l’unique variable active.

Les données disponibles sont majoritairement observationnelles, de petite taille et hétérogènes quant aux aliments exclus. La revue systématique de Cooke et al. (2024), portant sur les composants chimiques alimentaires naturellement présents, conclut que les données les plus cohérentes en faveur d’une alimentation pauvre en histamine concernent l’urticaire chronique ; pour les autres tableaux digestifs ou extra-digestifs, les résultats demeurent insuffisants ou difficiles à attribuer spécifiquement à l’histamine. L’urticaire chronique ne doit toutefois pas être assimilée à une intolérance par déficit en DAO : il s’agit d’une affection distincte dans laquelle l’histamine endogène joue déjà un rôle majeur.

Rentzos et al. (2024) ont retrouvé une réduction des douleurs digestives et des manifestations cutanées sous régime pauvre en histamine dans une étude croisée, mais avec seulement 18 patients, sans aveugle alimentaire possible et sans modification parallèle de la DAO. Le résultat soutient l’intérêt d’un essai clinique individualisé ; il ne démontre pas le mécanisme.

Le consensus de Reese et al. (2021) propose une démarche en trois temps plutôt qu’une exclusion indéfinie : une phase courte de réduction et d’optimisation de l’alimentation, une réintroduction ciblée destinée à tester la reproductibilité, puis une alimentation personnalisée aussi large que possible. Cette stratégie est préférable aux listes extensives, car elle réduit le risque de carences, de perte de diversité, de peur alimentaire et d’attribution rétrospective de chaque fluctuation symptomatique à un nouvel aliment.

Le terme « régime sans histamine » devrait d’ailleurs être évité : l’absence totale est irréaliste, la teneur varie entre lots et préparations, et la tolérance paraît quantitative et contextuelle. L’objectif clinique n’est pas de poursuivre une pureté alimentaire impossible, mais d’identifier une charge et des situations réellement associées à des réactions reproductibles.

Supplémentation orale en DAO : mécanisme cohérent, efficacité encore insuffisamment établie

La DAO orale vise à dégrader l’histamine dans la lumière digestive avant son absorption. Elle n’est pas supposée corriger l’expression d’AOC1, restaurer la muqueuse ou circuler comme enzyme systémique. Son action éventuelle devrait donc dépendre de l’activité réelle du produit, de sa résistance aux conditions gastro-intestinales, du moment de la prise et de la présence d’histamine dans le repas.

La plausibilité technologique progresse. Bechtel et al. (2025) ont produit une DAO recombinante de levure capable de dégrader environ 90 % de 75 mg d’histamine en 90 minutes dans un liquide intestinal simulé en présence de composants alimentaires. Ce résultat montre qu’une formulation peut fonctionner dans un modèle digestif. Il ne constitue pas un essai clinique et ne préjuge ni de l’efficacité symptomatique, ni de la dose utile, ni de la comparabilité avec les produits actuellement commercialisés.

Chez des patients étiquetés intolérants à l’histamine, Schnedl et al. (2019) ont observé une diminution de 22 symptômes chez 28 participants après quatre semaines de supplémentation, puis une remontée des scores lors de l’arrêt. L’étude était ouverte, sans placebo, et le produit avait été fourni par son fabricant. Le dessin ne permet pas de séparer l’effet pharmacologique des attentes, des variations alimentaires ou de la régression vers la moyenne.

Dans la migraine épisodique, Izquierdo-Casas et al. (2019) ont randomisé 100 patients sélectionnés sur une migraine confirmée et une « déficience en DAO ». Après un mois, la durée moyenne des crises diminuait de 1,38 heure dans le groupe DAO, mais aussi de 0,85 heure sous placebo. Le nombre de crises et l’intensité douloureuse évoluaient de façon comparable entre les groupes. Le travail suggère un signal possible sur la durée, mais ne démontre pas un bénéfice clinique robuste ni l’existence d’une intolérance à l’histamine chez ces migraineux.

Yacoub et al. (2018) ont conduit un petit essai croisé, randomisé et contrôlé par placebo chez 22 patients présentant une urticaire chronique spontanée insuffisamment contrôlée par antihistaminique ; 20 ont terminé l’étude. Chez les participants ayant une DAO sérique basse au départ, la DAO orale réduisait le score UAS7 de 3,8 points par rapport au placebo et permettait une diminution légère de la consommation d’antihistaminiques. L’effectif, l’analyse en sous-groupe et la nature particulière de l’urticaire limitent la généralisation à l’intolérance alimentaire.

Komericki et al. (2011) avaient également observé une réduction significative du score symptomatique total sous DAO par rapport au placebo pendant les provocations. Ce résultat constitue un signal expérimental en faveur d’un effet de la DAO qu’il serait excessif d’écarter au seul motif que les symptômes individuels n’étaient pas reproductibles. Dans la même étude, toutefois, le critère principal de reproductibilité symptomatique n’était pas atteint et l’interprétation de ce critère secondaire a été discutée dans le consensus de 2021. Pris ensemble, ces résultats soutiennent la plausibilité d’un effet thérapeutique de la DAO tout en laissant ouverte la question de sa magnitude, des patients réellement répondeurs et de sa valeur diagnostique.

Une grande étude prospective, randomisée et contrôlée par placebo a été annoncée afin de comparer régime réduit en histamine, DAO d’origines différentes et placebo chez 400 patients, mais la publication disponible décrit le protocole et non les résultats (Duelo et al., 2025). L’existence même de ce programme souligne que l’efficacité respective du régime et de la supplémentation reste une question de recherche ouverte.

Intolérance à l’histamine, activation mastocytaire et mastocytose : proximité physiologique, diagnostics distincts

Les mastocytes constituent une source importante d’histamine endogène. Leur activation peut produire flush, prurit, urticaire, diarrhée, crampes abdominales, tachycardie, hypotension ou manifestations respiratoires. Le chevauchement avec les symptômes attribués à l’histamine alimentaire est donc réel, mais il ne rend pas les entités interchangeables.

Une réaction à l’histamine ingérée concerne d’abord une exposition luminale et sa gestion intestinale supposée. Une mastocytose correspond à une maladie clonale des mastocytes répondant à des critères spécifiques. Selon les critères consensuels proposés par Valent et al., un syndrome d’activation mastocytaire exige des épisodes cliniques compatibles, une augmentation objectivée d’un médiateur mastocytaire au cours de l’épisode selon des critères définis et une réponse aux traitements ciblant les mastocytes ou leurs médiateurs, après exclusion des diagnostics alternatifs (Valent et al., 2021). Des propositions diagnostiques plus larges existent dans la littérature, mais elles n’ont pas le même niveau de validation ni la même spécificité. La DAO sérique basse, l’histamine fécale élevée et la présence de bactéries histaminogènes ne font pas partie de ces critères consensuels.

L’amélioration sous antihistaminique n’est pas davantage spécifique. Bloquer un récepteur peut soulager un symptôme produit par différentes sources d’histamine sans identifier la source ni la maladie. De même, une alimentation réduite en histamine pourrait diminuer une charge exogène chez une personne atteinte par ailleurs d’une pathologie mastocytaire, sans que cette réponse établisse le diagnostic mastocytaire.

Cette distinction évite une double erreur : transformer toute sensibilité alimentaire en activation mastocytaire, ou attribuer à un déficit en DAO des épisodes systémiques qui nécessitent une évaluation allergologique ou hématologique spécifique.

Implications cliniques actuelles

L’évaluation commence par la chronologie : aliments concernés, quantité, fraîcheur et conservation, alcool associé, délai d’apparition, organes touchés, durée et reproductibilité. Les diagnostics différentiels doivent être recherchés selon le phénotype, notamment allergie alimentaire, maladie cœliaque, maladie inflammatoire intestinale, malabsorption glucidique, syndrome de l’intestin irritable, migraine, urticaire chronique, effets médicamenteux, mastocytose ou activation mastocytaire. Des manifestations systémiques aiguës, une perte pondérale, une anémie, un saignement, une fièvre ou des symptômes nocturnes imposent une évaluation médicale spécifique.

Si l’hypothèse alimentaire demeure plausible, une réduction ciblée et limitée dans le temps peut être proposée. Lorsqu’elle est cliniquement appropriée et sûre, la réintroduction constitue une étape importante pour évaluer la reproductibilité, rechercher une éventuelle relation dose–réponse et éviter les restrictions prolongées inutiles. Une amélioration sous régime reste cliniquement informative sans identifier automatiquement l’histamine comme variable unique.

La DAO sérique peut compléter ce raisonnement si la méthode, les unités et les limites d’interprétation sont connues. Une valeur basse peut renforcer une hypothèse compatible, mais ne constitue pas un substitut validé de l’activité fonctionnelle de la DAO intestinale. Le génotypage d’AOC1, l’histamine fécale et les profils de microbiote dits « histaminogènes » apportent surtout des informations de susceptibilité ou d’exploration mécanistique. Une réponse à la DAO orale peut être utile sur le plan thérapeutique, mais ne constitue pas à elle seule une preuve rétrospective du mécanisme.

Synthèse pratique pour les praticiens

Ce que les données permettent aujourd’hui de conclure

La physiologie et plusieurs observations cliniques soutiennent l’existence de réactions à l’histamine ingérée et rendent crédible un rôle de la DAO chez certains patients. La fonction de la DAO intestinale est établie, des associations entre activité DAO basse et symptômes ont été retrouvées dans plusieurs cohortes, certains variants d’AOC1 peuvent modifier l’activité enzymatique, et l’évolution parallèle de la DAO et des symptômes pendant la grossesse renforce la plausibilité d’un rôle fonctionnel de cette enzyme dans certains phénotypes.

Ce qui reste insuffisamment établi est la proportion de patients chez lesquels ces différents éléments appartiennent effectivement à une même chaîne physiopathologique, ainsi que notre capacité à identifier ces patients par des marqueurs suffisamment discriminants. La DAO sérique n’est pas actuellement un substitut validé de l’activité fonctionnelle de la DAO intestinale. Les études de provocation montrent une reproductibilité limitée dans certaines cohortes et une fréquence importante de réactions au placebo. Les variants génétiques sont fréquents chez les témoins, les profils microbiens décrivent surtout des associations taxonomiques, et l’histamine fécale ne renseigne directement ni sur son origine ni sur la fraction absorbée. Les interventions alimentaires et la DAO orale montrent plusieurs signaux cliniques favorables, mais la base d’essais contrôlés reste limitée et hétérogène, et la spécificité du mécanisme demeure difficile à établir.

Les données actuelles sont donc compatibles avec plusieurs phénotypes : intoxication par excès de dose, réactions reproductibles à certaines charges alimentaires, diminution primaire ou secondaire de l’activité DAO, susceptibilités génétiques, interactions avec d’autres amines et effets locaux de l’histamine microbienne. Elles ne justifient ni de réduire l’ensemble à un artefact diagnostique, ni de considérer qu’un mécanisme unique ou un biomarqueur isolé explique tous les tableaux regroupés sous le terme d’« intolérance à l’histamine ».

La question centrale est désormais de préciser quels mécanismes dominent chez quels patients, quelles expositions sont réellement reproductibles et quels marqueurs permettront d’identifier les phénotypes spécifiques. À ce jour, la convergence entre phénotype clinique, reproductibilité, réintroduction lorsqu’elle est appropriée, diagnostics différentiels et données biologiques contextualisées reste plus informative qu’un seuil isolé.

Bibliographie

1. Arih K, Đorđević N, Košnik M, Rijavec M. Evaluation of Serum Diamine Oxidase as a Diagnostic Test for Histamine Intolerance. Nutrients. 2023;15(19):4246. doi:10.3390/nu15194246.
2. Bechtel A, Kettner L, Jenz M, Mopils D, Fischer L. Recombinant production of a diamine oxidase in Komagataella phaffii and in vitro degradation of histamine in simulated intestinal fluid. J Biotechnol. 2025;405:39-47. doi:10.1016/j.jbiotec.2025.05.003.
3. Bent RK, Kugler C, Faihs V, Darsow U, Biedermann T, Brockow K. Placebo-Controlled Histamine Challenge Disproves Suspicion of Histamine Intolerance. J Allergy Clin Immunol Pract. 2023;11(12):3724-3731.e11. doi:10.1016/j.jaip.2023.08.030.
4. Boehm T, Alix M, Petroczi K, et al. Nafamostat is a Potent Human Diamine Oxidase Inhibitor Possibly Augmenting Hypersensitivity Reactions during Nafamostat Administration. J Pharmacol Exp Ther. 2022;382(2):113-122. doi:10.1124/jpet.122.001248.
5. Cooke Z, Lynam K, Tuck C, Trakman GL. Naturally Occurring Food Chemical Components and Extraintestinal and Gastrointestinal Symptoms in Adults: A Systematic Review. Clin Exp Allergy. 2024;54(11):855-880. doi:10.1111/cea.14561.
6. Cucca V, Ramirez GA, Pignatti P, et al. Basal Serum Diamine Oxidase Levels as a Biomarker of Histamine Intolerance: A Retrospective Cohort Study. Nutrients. 2022;14(7):1513. doi:10.3390/nu14071513.
7. De Palma G, Shimbori C, Reed DE, et al. Histamine production by the gut microbiota induces visceral hyperalgesia through histamine 4 receptor signaling in mice. Sci Transl Med. 2022;14(655):eabj1895. doi:10.1126/scitranslmed.abj1895.
8. Duelo A, Comas-Basté O, Sánchez-Pérez S, et al. Pilot Study on the Prevalence of Diamine Oxidase Gene Variants in Patients with Symptoms of Histamine Intolerance. Nutrients. 2024;16(8):1142. doi:10.3390/nu16081142.
9. Duelo A, Sánchez-Pérez S, Pellicer-Roca S, et al. Improvement of Histamine Intolerance Symptoms in Pregnant Women with Diamine Oxidase Deficiency: An Exploratory Study. J Clin Med. 2025;14(13):4573. doi:10.3390/jcm14134573.
10. Duelo A, Sánchez-Pérez S, Ruiz-Leon AM, et al. Study Protocol for a Prospective, Unicentric, Double-Blind, Randomized, and Placebo-Controlled Trial on the Efficacy of a Low-Histamine Diet and DAO Enzyme Supplementation in Patients with Histamine Intolerance. Nutrients. 2025;17(1):29. doi:10.3390/nu17010029.
11. Frost G, Lutz C, Schwiertz A, Huber H, Missbichler A. Total histamine degrading capacity: Correlation to stool histamine and its usefulness in supporting the diagnosis of histamine intolerance. Anal Biochem. 2025;702:115819. doi:10.1016/j.ab.2025.115819.
12. Gao C, Major A, Rendon D, et al. Histamine H2 Receptor-Mediated Suppression of Intestinal Inflammation by Probiotic Lactobacillus reuteri. mBio. 2015;6(6):e01358-15. doi:10.1128/mBio.01358-15.
13. Izquierdo-Casas J, Comas-Basté O, Latorre-Moratalla ML, et al. Diamine oxidase (DAO) supplement reduces headache in episodic migraine patients with DAO deficiency: a randomized double-blind trial. Clin Nutr. 2019;38(1):152-158. doi:10.1016/j.clnu.2018.01.013.
14. Komericki P, Klein G, Reider N, et al. Histamine intolerance: lack of reproducibility of single symptoms by oral provocation with histamine: a randomised, double-blind, placebo-controlled cross-over study. Wien Klin Wochenschr. 2011;123(1-2):15-20. doi:10.1007/s00508-010-1506-y.
15. Lackner S, Malcher V, Enko D, Mangge H, Holasek SJ, Schnedl WJ. Histamine-reduced diet and increase of serum diamine oxidase correlating to diet compliance in histamine intolerance. Eur J Clin Nutr. 2019;73(1):102-104. doi:10.1038/s41430-018-0260-5.
16. Mou Z, Yang Y, Hall AB, Jiang X. The taxonomic distribution of histamine-secreting bacteria in the human gut microbiome. BMC Genomics. 2021;22:695. doi:10.1186/s12864-021-08004-3.
17. Mušič E, Korošec P, Šilar M, Adamič K, Košnik M, Rijavec M. Serum diamine oxidase activity as a diagnostic test for histamine intolerance. Wien Klin Wochenschr. 2013;125(9-10):239-243. doi:10.1007/s00508-013-0354-y.
18. Pinzer TC, Tietz E, Waldmann E, Schink M, Neurath MF, Zopf Y. Circadian profiling reveals higher histamine plasma levels and lower diamine oxidase serum activities in 24% of patients with suspected histamine intolerance compared to food allergy and controls. Allergy. 2018;73(4):949-957. doi:10.1111/all.13361.
19. Reese I, Ballmer-Weber B, Beyer K, et al. Guideline on management of suspected adverse reactions to ingested histamine. Allergol Select. 2021;5:305-314. doi:10.5414/ALX02269E.
20. Rentzos G, Weisheit A, Ekerljung L, van Odijk J. Measurement of diamine oxidase (DAO) during low-histamine or ordinary diet in patients with histamine intolerance. Eur J Clin Nutr. 2024;78(8):726-731. doi:10.1038/s41430-024-01448-2.
21. Sánchez-Pérez S, Celorio-Sardà R, Veciana-Nogués MT, Latorre-Moratalla ML, Comas-Basté O, Vidal-Carou MC. 1-methylhistamine as a potential biomarker of food histamine intolerance. A pilot study. Front Nutr. 2022d;9:973682. doi:10.3389/fnut.2022.973682.
22. Sánchez-Pérez S, Comas-Basté O, Costa-Catala J, et al. The Rate of Histamine Degradation by Diamine Oxidase Is Compromised by Other Biogenic Amines. Front Nutr. 2022b;9:897028. doi:10.3389/fnut.2022.897028.
23. Sánchez-Pérez S, Comas-Basté O, Duelo A, et al. Intestinal Dysbiosis in Patients with Histamine Intolerance. Nutrients. 2022a;14(9):1774. doi:10.3390/nu14091774.
24. Sánchez-Pérez S, Comas-Basté O, Duelo A, et al. The dietary treatment of histamine intolerance reduces the abundance of some histamine-secreting bacteria of the gut microbiota in histamine intolerant women. A pilot study. Front Nutr. 2022c;9:1018463. doi:10.3389/fnut.2022.1018463.
25. Sattler J, Hesterberg R, Lorenz W, Schmidt U, Crombach M, Stahlknecht CD. Inhibition of human and canine diamine oxidase by drugs used in an intensive care unit: relevance for clinical side effects? Agents Actions. 1985;16(3-4):91-94. doi:10.1007/BF01983109.
26. Schink M, Konturek PC, Tietz E, et al. Microbial patterns in patients with histamine intolerance. J Physiol Pharmacol. 2018;69(4). doi:10.26402/jpp.2018.4.09.
27. Schnedl WJ, Schenk M, Lackner S, Enko D, Mangge H, Forster F. Diamine oxidase supplementation improves symptoms in patients with histamine intolerance. Food Sci Biotechnol. 2019;28(6):1779-1784. doi:10.1007/s10068-019-00627-3.
28. Tamasi J, Kalabay L. Spectrum, Time Course, Stages, and a Proposal for the Diagnosis of Histamine Intolerance in General Practice: A Nonrandomized, Quasi-Experimental Study. J Clin Med. 2025;14(2):311. doi:10.3390/jcm14020311.
29. Tobajas Y, Alemany-Fornés M, Samarra I, et al. Diamine Oxidase Interactions with Anti-Inflammatory and Anti-Migraine Medicines in the Treatment of Migraine. J Clin Med. 2023;12(23):7502. doi:10.3390/jcm12237502.
30. Tobajas Y, Alemany-Fornés M, Samarra I, et al. Interaction of Diamine Oxidase with Psychostimulant Drugs for ADHD Management. J Clin Med. 2023;12(14):4666. doi:10.3390/jcm12144666.
31. Valent P, Akin C, Hartmann K, et al. Updated Diagnostic Criteria and Classification of Mast Cell Disorders: A Consensus Proposal. HemaSphere. 2021;5(11):e646. doi:10.1097/HS9.0000000000000646.
32. van Odijk J, Weisheit A, Arvidsson M, Miron N, Nwaru BI, Ekerljung L. The Use of DAO as a Marker for Histamine Intolerance: Measurements and Determinants in a Large Random Population-Based Survey. Nutrients. 2023;15(13):2887. doi:10.3390/nu15132887.
33. Wöhrl S, Hemmer W, Focke M, Rappersberger K, Jarisch R. Histamine intolerance-like symptoms in healthy volunteers after oral provocation with liquid histamine. Allergy Asthma Proc. 2004;25(5):305-311.
34. Yacoub MR, Ramirez GA, Berti A, et al. Diamine Oxidase Supplementation in Chronic Spontaneous Urticaria: A Randomized, Double-Blind Placebo-Controlled Study. Int Arch Allergy Immunol. 2018;176(3-4):268-271. doi:10.1159/000488142.